2023中国肝硬化临床诊治共识意见(1).docx

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1、2023中国肝硬化临床诊治共识意见肝硬化（IiVerCirrhOSiS）是由多种病因引起的以弥漫性肝细胞变性坏死、肝细胞异常再生、肝内血管新生、肝脏纤维组织大量增生和假小叶形成为组织学特征的慢性进行性疾病。肝硬化以肝功能减退和门静脉高压为特征性表现，失代偿期可出现食管胃静脉曲张出血（EGVB）、自发性细菌性腹膜炎（SBP）、肝性脑病、肝肾综合征（HRS）、肝硬化心肌病（CCM）、肝肺综合征（HPS）,静脉血栓（PVT）和原发性肝癌（PHC）等多种并发症。近年来，欧洲、美国、日本等国家先后发布多部肝硬化及其并发症诊治相关指南口-7。中华医学会肝病学分会于2019年发布肝硬化诊治指南8,中华医学会

2、消化病学分会、肝病学分会和消化内镜学分会也先后发布腹水、EGVB、肝性脑病、PVT、肝衰竭、PHC等肝硬化常见并发症的指南或共识9-14。近年国内外关于肝硬化临床诊治研究取得较大进展，因此，亟需总结最新研究成果，结合我国实际情况，制定中国肝硬化临床诊治共识意见，以进一步统一并更新相关概念，为中国肝硬化临床诊治提供有益指导。由于肝硬化相关并发症已有较多指南和共识意见发布，本共识意见着重围绕肝硬化本身的研究进展进行叙述。本共识意见包含43项陈述条款，由中华医学会消化病学分会组织部分专家撰写初稿。由来自全国的消化病学专家对共识意见初稿进行反复讨论和修改，根据牛津循证医学中心系统对证据水平进行分级（表

3、1）,并将陈述的推荐等级分为强推荐和弱推荐（表2）。在此基础上采用改良德尔菲（De1phi）法以无记名投票形式表决本共识意见，陈述的表决等级标准见3。每项陈述的投票表决等级为A或B的人数占比（陈述同意率）80%被认为该项陈述达成共识并通过；如未达到要求，则全体成员再次讨论并表决，若第2次投票仍未达到前述通过所需要求，则当场修改后进行第3次投票，确定接受或放弃该陈述。1基于牛津循证医学中心的证据水平证据等级I级标准治疗类问题为趋于幽机对照研究的系统综述（具行同质性）；诊断类问题为基于横断面研究的系统综述（具有同质性）治疗类问题为染个随机对照研究或干预效应显著的观察性研究;诊断类问题为单个横断面研

4、究、队列研究治疗类问题为非随机对照或队列研究;诊断类问题为对金标准检杳应用不一致的非连续性研究（系统综述通常优F单项研究）病例系列研究、病例对照研究或历史对照研究（系统综述通常优于单项研究）进一步的研究不太可能改变该疗效（或诊断）i平估结果的可信度专家意见（基丁机制的推理）进一步的研究不太可能改变该疗效（或诊断）评估结果的可信度进一步的研究很可能改变该疗效（或诊断）评估结果的可信度,且可能改变疗效（或诊断）评估结果进一步的研究很可能改变该疗效（或诊断）评估结果的可信度,I1可能改变疗效（或诊断）邦估结果任何疗效（或诊断）评估结果都是不确定的2中国肝健化临床诊治共识意义中对于推荐等级的定义推程等

5、级措辞强推行必沏.应该.推格不应该.不推、弱推荐可以.建议;可能不会.不建议判断标准证据质量,研究的一致性;风险收益比.患者偏好;伦理义务,可行性表3中国肝硬化临床诊治共识意见中针对陈述的投票表决等级定义投票表决等级定义A完全接受B有某些保留意见的接受C有较多保留意见的接受D有一定保留意见的反对或拒绝E完全反对或拒绝1肝硬化的病因陈述1肝硬化病因多样，在我国目前仍以乙型肝炎病毒（HBV）感染所致肝炎为主，但包括代谢相关脂肪性肝病（MAF1D）等非病毒性肝硬化逐年增加。证据等级：1级；陈述同意率：100%肝硬化居全球常见致死病因第11位，年死亡人数高达100万，男性多于女性15】。我国肝病患者人

6、数约有3亿，肝硬化死亡人数占全球肝硬化死亡人数的“%。大多数肝硬化患者仅有1个病因，少数患者存在多个病因同时作用。肝硬化常见病因包括HBV感染、酒精性肝病（A1D）、丙型肝炎病毒（HCV）感染、MAF1D既往命名为非酒精性脂肪性肝病（NAF1D）、自身免疫性肝病、长期胆汁淤积、药物或有毒物质损伤、肝脏血液循环障碍、遗传和代谢性疾病和寄生虫感染等2,15-16。根据病史和多种检查无法明确病因的肝硬化称为隐源性肝硬化（cryptogeniccirrhosis）,占5%10%。现阶段中国肝硬化病因仍以HBV感染为主（约9700万例HBV携带者和2000万例慢性活动性乙型肝炎患者），随着国内乙型肝炎疫

7、苗的普遍接种和抗病毒药物的广泛使用，我国乙型肝炎肝硬化患者逐渐减少，而非病毒性肝硬化逐年增加，其中A1D已成为晚期肝病的第二大病因。我国学者近期对50家医院11861例首次因肝硬化住院患者的研究表明，我国肝硬化患者病因中，HBV感染占71.15%,A1D占11.27%,HCV感染占8.12%,自身免疫性肝病占5.88%,血吸虫性肝病占3.09%,NAF1D占1.49%,其他及不明原因占6.26%,病因构成有较大的地域差异【17】。全球20亿例肥胖者中,有4亿例是糖尿病患者和MAF1D的高风险人群。非酒精性脂肪性肝炎(non-a1coho1icSteatohepatitis)患者1015年内肝硬

8、化发生率高达15%25%1仍近年研究发现，既往认为的隐源性肝硬化多由MAF1D引起。尽管中国MAF1D患者人数尚缺乏准确数据，但预计中国MAF1D患者人数将从2016年约2.44亿上升至2030年约3.15亿其中新发MAF1D相关失代偿期肝硬化患者人数约75万19-20。2肝硬化的发病机制和病理陈述2肝硬化病理生理过程主要包括肝细胞变性坏死.纤维组织增生和结节形成3个相互关联的环节。证据等级：2级；陈述同意率：96%虽然各种类型的肝硬化发病机制不尽相同，但都会出现肝细胞变性坏死、纤维组织增生和结节形成等相互关联的病理生理过程；此外，血管新生也在肝硬化发生和发展过程中起重要作用。肝细胞变性坏死是

9、肝硬化的起始阶段，多种病因所致的肝细胞变性坏死均可诱导肝细胞再生，这是肝脏对损伤的一种修复机制；但若病因持续存在，异常再生的肝细胞难以恢复正常的肝小叶结构，形成无规则的结节。肝纤维化是肝硬化发展的重要环节，也是各种肝硬化共有的病理改变。位于窦周隙的肝星状细胞(HSC)活化、增殖并分泌大量细胞外基质(ECM),包括胶原、非胶原糖蛋白和氨基多糖类；ECM沉积于汇管区，同时其降解明显减少，最终导致纤维组织沉积，形成肝纤维化。肝纤维化进一步发展，汇管区纤维组织向肝小叶中央静脉延伸扩展，再生结节被纤维间隔包绕或残留肝小叶被重新分割，改建为假小叶，进展至肝硬化。坏死的肝细胞释放核酸、细胞内蛋白质、三磷酸腺

10、苜或核酸化合物等细胞内物质，可通过损伤相关分子模式(DAMP),以及凋亡肝细胞释放凋亡小体，刺激Kupffer细胞、HSC等非实质细胞活化，释放多种促肝纤维化因子,促进肝纤维化的发生i5aI-22转化生长因子(transforminggrowthfactor-)x血小板衍生生长因子(p1ate1etderivedgrowthfactor)x炎症小体NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-1ikereceptortherma1proteindomainassociatedprotein3)、胱天蛋白酶1(caspase1)、Wnt-连环素(-catenin)等通路是HSe激活、活化和增殖的主

11、要信号通路15,22-23。陈述3假小叶形成是肝硬化的基本病理特点，也是确诊肝硬化最重要的病理依据。证据等级：1级；推荐等级：强推荐；陈述同意率：100%纤维间隔将肝实质分割为大小不等、圆形或类圆形的肝细胞团，称为假小叶，是肝硬化的基本病理特征，也是确诊肝硬化最重要的病理依据。在此基础上肝硬化组织可形成大小不等的硬化结节，根据结节形态，可将肝硬化分为大结节性、小结节性和大小结节混合性肝硬化。小结节性肝硬化结节大小相似，多数直径3mm,结节失去正常肝小叶结构，纤维间隔较窄且均匀，早期酒精，性肝硬化和淤血性肝硬化常表现为小结节，性肝硬化；大结节性肝硬化结节大小不一,直径3mm,甚至可达数厘米，纤维

12、间隔较宽且粗细不等,大结节内可包含正常肝小叶，HBVxHCV感染所致肝硬化多为大结节性；大小结节混合性肝硬化表现为大结节和小结节的混合。陈述4门静脉压力取决于门静脉系统血管阻力和门静脉血流量。肝窦阻力增加是肝硬化门静脉高压发生的始动因素，门静脉血流量增加是维持和加剧门静脉高压的重要因素。肠道微生态紊乱和全身炎症反应可进一步加重门静脉高压。证据等级：2级；推荐等级：强推荐；陈述同意率：98%与其他系统血管压力变化相似，门静脉压力改变遵循欧姆(Ohm)定律：P=QR,其中AP为门静脉与下腔静脉间的压力差；Q为全部门静脉系统内(包括门体侧支循环内)的血流量；R为全部门静脉系统的血管阻力。门静脉压力是

13、门静脉系统血管阻力和门静脉血流共同作用的结果。肝内血管阻力增加主要由结构因素(structura1component)和动力因素(dynamiccomponent)所致，其在门静脉高压形成中所占权重为60%80%o(1)结构因素：活化HSC分泌大量胶原沉积于窦周隙使肝窦变窄，纤维化和再生结节压迫肝窦、肝静脉系统也导致肝窦及其流出道受阻；此外，肝内新生血管形成异常交通支也是肝内血管阻力升高的重要因素之一；肝窦内皮细胞(1SEC)具有调控肝内血管阻力和门静脉压力、维持肝脏稳态的作用，其受损后可发生去分化，导致扩血管物质分泌减少,同时1SEC下形成连续性基底膜，导致肝窦毛细血管化(sinusoidC

14、api11arization),肝窦顺应性降低，肝内血管阻力增加；肝硬化进程中易发生肝内微血管血栓，其可能机制为1SEC机械拉伸及凝血酶与1SEC中蛋白酶激活受体家族结合，刺激1SEC募集和黏附白细胞，与循环中血小板相互作用诱导血栓形成,1SEC损伤也可促进肝内微血管血栓形成231,导致肝内小静脉和肝窦梗阻，加重门静脉高压【24-25。(2)动力因素：主要由活化HSC和血管平滑肌细胞等肝窦细胞和窦外细胞收缩所致。活化HSC自身收缩可导致肝窦狭窄；1SEC、活化HSC和KUPffer细胞等合成内皮素、血栓素A2等缩血管物质增多，而一氧化氮、前列环素等扩血管物质减少，同时肝窦和肝内血管对缩血管物质

15、反应性增强、对扩血管物质反应性降低，这些因素共同影响肝脏血管张力，导致肝内血管收缩和肝内血管阻力增加【15】。肝硬化门静脉高压的另一重要因素系高动力循环导致的门静脉系统血流量增加，其在门静脉高压形成中所占权重为20%40%肝内血管阻力增加使门静脉系统压力升高，诱导内脏血管内皮细胞生成一氧化氮、前列环素等扩血管物质；肝硬化时肝脏对扩血管物质如心房钠尿肽、胰高血糖素等的清除能力降低，门体分流的存在，以及循环中扩血管物质水平增加，导致全身血管阻力降低、有效循环血容量减少，反射性激活交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）并促进抗利尿激素释放，导致钠水潴留、心率加快和心输出量增加；心输出

16、量增加又可诱导动脉血管内皮细胞释放一氧化氮入血，进一步扩张动脉和增加心输出量，形成高动力循环状态；同时，内脏血管神经肽Y和Rho激酶等表达降低、血管平滑肌细胞G蛋白依赖的传导途径受损等多种因素均可造成内脏血管对缩血管物质的反应性降低。这些因素共同作用导致内脏小动脉扩张，内脏血管充血，门静脉系统血流量增加，门静脉压力升高【15】。肝硬化门静脉高压时肠-肝轴稳态失衡，主要表现为肠道微生态紊乱、肠道黏膜屏障受损、肠道细菌移位（bacteria1trans1ocation）、病原体相关分子模式（PAMP）和DAMP持续激活免疫系统,导致全身炎症反应。上述既是门静脉高压的结果，也可进一步诱发门静脉循环血栓形成，促进肝脏炎症和纤维化，导致肝内血管阻力增