药学质量研究中的强制降解试验.docx

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1、药学质量研究中的强制降解试验一、强制降解试验的定义强制降解试验也称破坏性试验、强力降解试验，它是在人为设定的特殊条件下，如酸、碱、氧化、高温、光照等，引起药物的降解，通过对降解产物的测定，验证检测方法的可行性，分析药物可能的降解途径和降解机制。二、强制降解试验的目的强制降解试验是指将原料药或制剂置于比较剧烈的试验条件下，考察其稳定性的一系列试验。一般而言，该试验的目的主要有以下两方面：一是通过考察药品在一系列剧烈条件下的稳定性，了解该药品内在的稳定特性及其降解途径与降解产物。例如，通过高温降解试验，可以了解所考察的药品在高温条件下是否稳定；如果不稳定，大致在何种条件下不稳定，该药品又是通过何种

2、降解途径得到何种降解产物。其二，这些试验也能在一定程度上对有关物质分析方法用于检查降解产物的专属性进行验证。对于创新药，由于对其各方面的性质均不够了解,因此,通过设计比较完整的强制降解试验，可以比较全面地了解其稳定特性，从而为制剂处方、工艺的设计，以及产品储存条件的确定等提供有益的参考。所以对于创新药而言，通过强制降解试验来了解药物的稳定特性就显得尤为重要。对于仿制药而言，如果已有充分的文献资料对该药物的稳定特性及其降解途径与降解产物进行比较全面的阐述，则没有必要再通过强制降解试验来重复了解这些背景知识。此时，强制降解试验的目的主要就是为了验证降解产物分析方法的专属性。三、强制降解的步骤强制降

3、解一般分为两个阶段，即：3.1 预试验：摸索降解条件，一般主成分降解520%比较合理，最佳降解幅度为510%,因为由于小分子药物的可接受稳定性限度通常为标示量的90%,化学药物稳定性研究技术指导原则规定，含量测定中发生5%的变化，认为制剂质量的“显著变化”，所以破坏10%,完全可以评估方法的检测能力了。为避免过度降解如二级降解，不得超过20%。3.2 正式试验：根据预试验的条件进行正式强制降解试验，试验需按照GMP等法规要求进行。四、强制降解试验项目和条件4.1 降解条件典型的强制降解主要包括四种机制：高温、水解、氧化和光降解。选择适当的破坏条件，如酸碱和氧化剂的浓度、破坏温度、适宜的破坏时间

4、，以实现样品最佳降解程度。样品破坏过度会产生在药品稳定性研究过程中和正常破坏条件下均不会产生的二次降解产物，这并不是降解试验的目的。因此，控制样品降解达到预期水平是十分必要的。为了实现有目的的降解，应制定适宜的降解研究方案。同时为加速试验和长期试验的放置条件提供依据。4.2 光稳定性光稳定性试验是强制降解试验的重要组成部分，对光敏感药物尤为重要。ICHQIB指导原则提出了新原料药和制剂的光稳定性试验条件。原料药、固体/液体制剂,应暴露在总照度不低于120万1ux忖近紫外能量不低于200W由r/m2的条件下,相同样品应同时暴露在日光灯和近紫外灯下。可控制合适的温度以减少局部温度变化效应。光破坏样

5、品要检查样品是否有物理性质（如外观、溶液的颜色或澄清度）、含量和降解产物的变化。4.3 热稳定性热破坏试验条件（例如：干热破坏和湿热破）应比ICHQ1A中推荐的加速试验条件剧烈。固体原料药和制剂应同时暴露于干热和湿热条件下，而液体制剂可以暴露于干热条件下。建议破坏温度应高于加速试验温度的10,相对湿度为75%或者更高。破坏试验也可以在更高温度条件下进行短时间破坏。对破坏样品进行多个时间点检测，能够充分提供降解速率、一级与二级降解产物的信息。即使药物较稳定，产生较少降解产物或无降解产物产生,也应确保破坏强度高于在加速条件下（40C）放置6个月的破坏强度。4.4 酸碱水解原料药与制剂应在常温或更高

6、温度条件下，以溶液状态进行酸碱水解破坏试验，酸碱种类和浓度的选择取决于药物本身的特点。其中一种酸碱破坏试验方案为样品于室温条件下放置，在不同PH条件下破坏两周，并且破坏程度建议应不高于15%o酸降解一般采用0.1mo11-1.0mo11的盐酸或硫酸，碱降解采用0.1mo11-1.0mo11的氢氧化钠或氢氧化钾溶液。对于脂溶性药物，可选择惰性溶剂溶解药物，在选择助溶剂时，应考虑药物分子中存在的官能团不与助溶剂发生反应。了解化合物的相关性质对于选择破坏条件是有用的，例如，一个化合物含有酯基，则它对碱是不稳定的，则可选择较低浓度的碱进行破坏，在不同时间点对样品进行测定，能够了解降解速率和区分一级、二

7、级降解产物。4.5 氧化破坏氧化破坏试验相对较复杂，过氧化氢应用较广泛，因为能够用它来模拟辅料中可能含有的过氧化物，其他氧化剂，如金属离子，氧气，以及自由基引发剂（例如，偶氮二异丁晴，AIBN）也可以应用。氧化剂种类和浓度的选择取决于药物本身的性质。原料药在溶液状态下，制剂在溶液或固体状态下进行氧化破坏。在不同时间点对样品进行测定,以选择所需的降解水平,不同的降解条件会产生相同或不同的降解产物,降解的类型和程度取决于样品的官能团和降解条件。五、各类剂型药物的试验项目5.1 原料药直接进行固态和溶液的强降解试验，如固态高温、固态光照、溶液酸碱水解、溶液氧化，其余项目根据产品结构和应用需要进行。5

8、.2 制剂原则上需要同时进行三次强制降解试验，即将API、空白辅料、制剂三者平行进行强制降解试验。主要目的是考察原料药与辅料相互作用产生的降解产物。5.3 中药制剂很难进行强降解试验。5.4 中间体及物料不需要进行强降解试验。备注：“一”不必要进行。建议进行。“X”根据实际情况选择进行。六、经典案例某固体制剂组分组成如下：组分含量（mg片）ww%主成分A11062.15主成分B3016.95辅料A73.95辅料B3016.95共计177100实验设计如下:空白修料溶液根IS处方比列配制除主成分外的空口建料未层解组甥最溶液I背鼻溶液11空白料主感M空白呻主成分B主成分A宗液主成分A扫分B溶液样品

9、溶液加释晶空白科溶液空白呻95NHC1溶液，aOT,不超过24H背B1溶液I空白呻+主成分A+O.SNHO田液，60C,不超过24H魏隧超切背鼻溶液I1主成分A溶液空白SiH+主成分B+O5NHCI溶液，避光60工，不超过24H主成分A*0.5NHC1溶液.%60C,不侬124H分B溶液主成分B06NHa溶液，避光6(C,不超过24H样区溶液ta05NHQ溶液,追光60匕不超过24H空白科溶液空白5科+06NNaoH溶液.Syc60X,不超过24H背BI溶液I空白sm+主成分A+NaOHiSiS,避光60。不超过24H码降解也KBiSiSII空臼铺料主成分8*NaOHiSift.避光60C.不

10、超过24H主成分AJ8液主成分B溶液主成分ANaoH溶液，fi56(C,不超过24H主成分*NaoH溶液，避光60匕不超过24H择区溶液样晶+NOH溶液，避光8C,不超过24H霞化唧解组空白4溶液HTR溶液I湾厦溶液I1空白麻1+0.5NNaOH溶液.%60,C,不超过24H空白料主成分A3%HQ2溶液，室汛不超过7天空白骗料主成分B+3%HQ?溶液，室阻，不超过7天主成分A溶液主成分A+3%溶液，空温不超过7天主成分B溶液样品溶液主成分B+3%H2O2溶液，空阻，不超过7天程晶*3%MSiBiS.室温，不超过7天空R*料溶液空白骗料厚度不IS过5mmiH行光般，忌照度不低于120万1UX.h

11、r,近紫外能量不低于2OOW.hr/m209光照条件下；空泡；不费过2周光的S制组a景溶液I背审溶液11主成分AiS港空白呻+主成分A序或不超过5mmift行九电电照度不低于120万1uxhr1近紫外Jfe不低于200Whr/m2的光照条件下；空温；不超过2周空白81料主成分BfMf不超过5mm进行光照.总照度不低于120万1ux.hr,近紫外能量不低于200Whr/m2的光照条件下；手阻；不超过2间主成分Are度不超过5mm进行光黑，总照度不好于120万1UX.hr.近紫外能量不低于200W.hr/m2的光即条件下；室温：不超过斓主成分B溶液主成分BI9度不超过5mmifi行光照.忌胭度不呻

12、120万1UX.hr,近紫外线量不怔于200W.hr/m2的光照条件下；室温不超过凋样品溶液样品If度不超过5mmi行光照，JBIBJft不低于120万1UXE近紫外能量不低于200W.hr/m2的光照条杵下；室温；不超过2周空白料溶液空白始料60工条件下放不超过7天.背胆溶液I交白卿主成分A+604C条件下放不超过7天.岛源峰嫉组WniSiSII空白情科主成分B*60C条件下放置不超过7元主成分AiSiS主成分B泪液主成分A.60C条件下放不Ifi过7天.主成分8.60C条件下放不檄17天.样&溶液样卯60X条杵下放不超过7天.空白Sm溶液WHiWiSi空白8marc75%RH条件下放不超过7天.空白瑞科+主成分A*60*C75%RH条件下放不图过7天.KBQiVRHm溶液I1空白J1m主成分B6(C75%RH条件下放不6过7天.皖组主成分A治淞i分A+60X5%RHMT放不超Q7天.主成分B溶液主成分B,60*C75%RH条件下依不超过7天，样品溶液样:+6OX5%RH条件下放置不超过7天.