过程分析技术的相关法规与工具在制药行业中的应用进展.docx

《过程分析技术的相关法规与工具在制药行业中的应用进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《过程分析技术的相关法规与工具在制药行业中的应用进展.docx（7页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、Part制药行业中的PAT相关法规/指导原则PAT理念最早源于1993年美国分析化学家协会(AOAC)发起的一次论坛，后于2004年由美国食品药品监督管理局(FDA)正式发布了关于PAT的制药工业指导原则12。同时也是制药工业的第一个正式的法规性指导原则。该指导原则的发布，使得越来越多的制药企业开始重视QbD理念，并开始引入PAT以实现药品生产过程的全程监控，以更好的保证药品的质量。为了推行科学监管理念，鼓励制药企业不断创新与发展，各国监管部门和组织均对PAT的相关指南、标准或应用作了极大的努力(图1)3-5o如FDA于2006年发布了动态药品生产管理规范(CGMP)工业指南，2011年发布了

2、改版的工艺验证指南，2013年美国注射剂协会发布的第60号技术报告中，均在相关章节阐述了PAT技术的重要性，以及相关技术规范及要求。2015年FDA又发布了工业界开发和申报近红外分析方法指导原则草案。同时人用药品注册技术规定国际协调会(IeH)也发布了多个相关文件，ICHQ8、ICHQ9JCHQ1O和ICHQI2等,来表达产品开发、技术转移、商业化生产等行为中QbD和PAT理念的重要性，从而细化了PAT在生产过程中需深刻理解的具体范围和要求，是实施PAT所需的理论基础之一。1欧美制药口也中过程分析技术(PAT)相关指导原则概览同时欧美制药发达国家的药典为协助或推进实行PAT技术，作了大量的工作

3、，其中美国药典(USP)两项最主要的工作是：在其PAT主要分析技术手段近红外光谱V1119和拉曼光谱V1120章节中对二者作为PAT应用工具的应用范围、技术要求、仪器设备性能确认等作了详细的说明和规定。欧洲药典(EP)作为欧洲地区唯一的药品质量标准指导性文献,由欧洲药品质量管理局(EDQM)出版发行，其在EP1O.0最新版本中增加了目前全球唯一的专门性PAT药典指导原则：PAT(5.25)。其在具体内容中着重于描述分析技术与制造过程的衔接，以此作为加强过程控制和提高过程理解的手段。并同时还新增或修订了PAT相关的多个技术章节，包括近红外光谱(2.2.40)、拉曼光谱(2.2.48)、化学成像(

4、5.24)、化学计量学方法用于分析数据(5.21)等。由上述欧美国家制药领域PAT相关法规、指南及指导原则可知，PAT技术于2004年FDA首次在制药工业提出至今，随着各类仪器技术的发展，以及连续制造(CM)、智慧制造等理念的发展，PAT技术己逐步从构思、实验室阶段逐渐向制药工业应用化发展，并对各国的药监部门如何监管审批提出了新的挑战。Part2制药行业中的PAT工具PAT中的分析是涉及多学科的综合分析，PAT中的过程是贯穿于整个药品生产的过程。FDA提出的PAT测量包括3种类型，即：近线检测(at-1ine)、在线检测(On-Iine)、线内检测(in-1ine)。近线测量涉及将样品从工艺流

5、程转移到分析设备，分析设备与工艺流程相互脱离，但又靠近工艺流程，使检测过程延迟小，因此可以根据测量的结果进行工艺调整。在线检测是将生产过程中的样品从生产装备中引出后自动引入分析仪器进行监测并根据试验性质决定转移的部分可否返回工艺流；在线分析方式中，PAT工具与生产流程分别作为侧线与主线组合在一起。线内检测通过在生产设备或流程内部需要检测质量的部位安装传感器或者测量探头进行分析工作，PAT工具与生产设备往往可视作一体式。在线与线内2种检测方式将分析技术转移到过程流中，通常支持快速和自动化的过程调整。相比传统的分析技术，PAT具有以下优势：促进参数的快速测试而不破坏样品；可以立即做出关键决策和流程

6、调整；提高自动化程度，保证操作人员的安全性；能够确定和解释所有的变异的关键来源；使用的材料所建立的设计空间、工艺参数、制造、环境和其他条可以准确可靠地预测产品质量属性6o目前，PAT研究的分析工具包括光谱技术、光学成像技术，动态光散射、气相色谱(GC)、质谱(MS)、核磁共振(NMR)红外光谱(IR)、紫外-可见光谱(UV-ViS)及X射线荧光(XRF)等。其中制药行业研究最多，且应用最广的是光谱技术主要是：近红外光谱(N1R)技术、拉曼(Raman)光谱技术7。2. 1近红外光谱由于N1R是PAT最常用的分析工具之一，各国药典都有相关章节的收载。同时欧洲药品管理局(EMA)和FDA都要相关的

7、重要指导原则。2015年FDA发布了工业界开发和申报近红外分析方法指导原则草案(VDeve1opmentandsubmissionofnearinfraredana1ytica1procedures,Guidanceforindustry,Draftguidance),该指导原则明确了制药工业在新药申请及申请主文件中采用N1R方法的开发、验证、变更需考虑的关注点以及需提交的文件资料。N1R光谱具有快速、无损和同时测定多种性质的优势，已逐步应用于药品生产的多个环节，如混合、干燥、压片、包衣、预处理、包装等，为生产过程提供在线、实时的质量信息8。现代N1R技术由N1R仪、化学计量学软件技术和统计校

8、正模型3个部分组成。一般操作流程是，根据样品的N1R谱图特性，采用适合的化学计量学方法，建立校正模型，实现定性、定量分析或者在线过程分析。此外，硬件部分，干涉仪的发展和应用促使傅里叶变换型光谱仪的抗震能力大大增强，可实现便携、车载的功能，大大增强了其应用于生产过程环境的适用性。拉曼光谱尽管近红外光谱技术在制药行业仍占主导地位，但Raman光谱技术的利用正变得越来越广泛。Raman光谱是一种非弹性散射光谱，因为其与入射光频率不同的散射光谱进行分析以得到分子振动、转动方面信息，并应用于分子结构研究的一种分析方法。药物的生产过程很容易导致晶型转化，特别是当亚稳态的晶型作为主药的时候。药品开发过程中，

9、最佳的剂型设计，辅料的正确选择，生产方式的制定，与溶出试验的监控是一套完整的流程。而Raman光谱是唯一1个能够从药品分子的层次，适用于上述整个流程中每一环节的药品晶型实时监测的仪器9。2023年版中国药典、USP.EP都提到了一种最新的拉曼光谱技术空间位移拉曼光谱(SoRS),SORS可分析数毫米厚的样品，也可以对不透明包装内的材料进行化学分析。例如，乙醇是常用的医疗用品和有机溶剂，当其被装在透明聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)塑料中。用传统Raman仅得到包装的光谱信息，而通过SoRS甚至能够获得21mm厚度的PET瓶内的乙醇谱图10。因此，SORS能够轻松实现原辅料鉴别，减少物料开包检测带

10、来的污染风险，更好地满足日益严格的法规要求。其他除了上述提到的几种传统的PAT工具，目前有越来越多的新型分析方法加入进来。激光诱导荧光技术(1IF)是在药物制剂中进行荧光材料的选择(通常有效成分)。1IF技术是一种非破坏性的PAT分析工具，用来分析搅拌动力学和混合一致性，以及药片有效成分的含量。1IF在制药行业有非常大的用处，因为近两百种的活性成分中60%有发荧光的特性。在线11F的好处是获得实时混合动力学的结果和减少由于取样所导致的错误和时间浪费11o聚焦光束反射测量技术(FBRM)可以在原位条件下，实时追踪颗粒和液滴的变化情况。最初是作为实时在线颗粒表征技术而发明的,经不断研究与完善,现能

11、对高浓度的浆料和颗粒体系进行实时测量。FBRM独特的设计结构确保即使在高浓度及不透明的溶液体系下，依然能对颗粒粒径和相对颗粒数进行高重复性和高重现性的测量12。激光诱导击穿光谱(1IBS)技术通过超短脉冲激光聚焦样品表面形成等离子体，进而对等离子体发射光谱进行分析以确定样品的物质成分及含量。超短脉冲激光聚焦后能量密度较高，可以将任何物态的样品激发形成等离子体，1IBS(原则上)可以分析任何物态的样品。1IBS以其可原位、在线、同时分析多种元素成分的优点，成为流程工业现场检测关注的重要技术13。模型建立方法在将PAT工具用于制药过程监测时，由于物料体系复杂，待测关键工艺参数(CPAS)或关键质量

12、属性(CQAS)的谱图信息可能相互重叠或被其他干扰信息掩盖，无法从中直接获取所需信息，且采集过程中存在因仪器或环境而引入的噪声。因此，通常需要使用化学计量学方法提取有用信息，并选择合适的算法建立多元定性或定量分析模型，以实现分析目的。解决定性分析问题需要用到化学计量学中的模式识别方法。模式识别方法根据学习过程可分为有监督模式识别方法和无监督模式识别方法。常用的有监督模式识别方法有：距离判别(如马氏距离、欧式距离)、K-最邻近(KNN),线性判别分析(1DA)等；而无监督模式识别中则是主成分分析、聚类分析等方法最为常用。常用的定量分析方法有主成分分析(PCA)、偏最小二乘(P1S)、人工神经网络

13、(ANN)以及支持向量机(SVM)和最小二乘支持向量机(1S-SVM)等14 o此外，P1S.SVM.1S-SVM也被用于定性分析。PCA是一种无监督的技术，通常用于减少数据的维数和对高光谱图像中的信息进行分类。PCA的核心是数据降维，从而消除原变量中的重叠信息。所得新变量为原变量的线性组合，新变量具有数目少、相互正交、能较好地表征原变量数据结构特征等优点。PCA用于分析NIR,FTIR和11BS光谱等15。PCA算法通过选择主成分数可有效滤除无效信息，同时解决了共线性问题，适用于复杂分析体系。不足之处在于PCA仅对自变量矩阵进行分解降维，并没有将因变量矩阵的噪音考虑在内，无法保证参与回归的主

14、成分与被测组分或性质相关。基于上述思想，P1S算法同时分解自变量矩阵和因变量矩阵，然后将获得的自变量和因变量的得分矩阵进行多元线性回归，既达到了降维的目的，又具有模型简单稳健、预测精度高、计算量小等优点，已成为目前过程分析领域应用最为广泛的分析算法16oANN是解释因素和响应变量之间的非线性数据的强大工具，其原理是给网络各种训练样本，然后根据网络实际输出和正确目标值之间的偏差修改各神经元间的连接权重，网络不断朝误差减小的方向进行变化，直到实际输出值与正确目标值的偏差满足所需精度。人工神经网络由1个输入层和1个输出层组成，其中输入层从外部源(数据文件，图像，硬件传感器等)接收数据，1个或多个隐藏

15、层处理数据，输出层基于网络功能提供1个或多个数据点17oPAT是以确保成品质量为目标设计、分析与控制制造的一体化系统。样品数据被采集后，经处理系统筛选、校正、验证后，将得到的结果重新反馈于工艺流程，并对工艺流程进行调控，从而实现自动化生产。Part3PAT在制药行业中的应用目前礼来、强生、辉瑞等公司己运用PAT实现了药品的连续制造，并获得了FDA的批文。诺华、葛兰素史克、龙沙以及天津天士力、华润江中等药企也通过PAT实现了产品的中控放行。PAT在医药行业的应用也受到了国内外许多专家和学者的关注18o3. 1在化学药品生产过程中的应用化学药品智能化生产随着数据化管理逐渐进步，而质量控制依赖人工手段滞后于生产过程。部分大型制药企业研究的在线分析技术在化学药品合成、混合、干燥、压片、结晶、包衣、包装等生产过程己发挥作用。近5年部分相关文献汇总，见表1。生产模式,原料药剂JH工艺单元测极式关厘工艺暂致(PP)，关Bt质属性QA),vra模型建立方法考文献连续原料药合成in-4r浓度粒度IUnuiibT4KXIRP：A,H5连续原料药合成Iin-Iinr效率.Ik体尺寸MS连续中间体合成in4inr浓度FTAIRI心A1结Mi-4r溶墙度粒度分布TK4TIRKBKMPI5连续原料药结事Oti-Iinr浓度较度分布TK4TIRIKMHIM连续原料药结晶in-4r