2023欧洲围产医学会《早产风险孕妇糖皮质激素应用指南》要点解读.docx

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1、2023欧洲围产医学会早产风险孕妇糖皮质激素应用指南要点解读早产与新生J1病率、死亡率以及巨大的经济负担显著相关。对有早产风险的孕妇使用糖皮质激素已被证明可以有效降低新生儿死亡率，减少呼吸和神经系统不成熟引起的并发症1-2,是产前最有价值的干预措施之一。然而，一些研究表明，产前暴露于糖皮质激素可使正常胎儿环境遭到破坏引起神经内分泌系统发育改变，可能与远期神经发育障碍、精神障碍、行为障碍以及高血压、糖尿病等慢性疾病之间存在关联3-4o因此，必须谨慎使用产前糖皮质激素(antenata1corticosteroid,ACS2023年1月欧洲围产医学会首次发布了早产风险孕妇糖皮质激素应用指南(202

2、3)5,旨在帮助产科医生为早产孕妇提供最佳的糖皮质激素治疗方案。本文将对该指南给出的7个方面建议进行解读。01、使用ACS孕周及时机1.1 妊娠24+033+6周预计未来7d内会发生早产的孕妇应给予ACS(高质量证据,强烈推荐解读多项随机对照试验证明了ACS在降低新生儿病率和死亡率方面的益处。2023年一项CochraneMeta分析评估了30项随机对照试验，发现与安慰剂或未治疗相比,妊娠34周前使用ACS可降低约20%的围产期和新生儿期死亡率，降低约30%的新生儿呼吸窘迫综合征(respiratorydistresssyndrome,RDS)发生率,并可能降低脑室内出血（intraventr

3、icu1arhaemorrhagezIVH）及儿童期神经发育迟缓的风险，并且对产妇结局（如产后败血症、子宫内膜炎和产妇死亡）没有显著影响111.2 在ACS给药后7d内分娩的新生儿获益最大即将早产的孕妇，即使只能给予单剂量ACS,也会改善胎儿神经发育（中等质量证据，有条件的推荐1解读多项研究表明使用首剂ACS后17d分娩的新生儿获益最显著，间隔时间太短药效发挥不够充分，间隔时间太长药效下降6o观察性研究报道，即使胎儿在ACS给药后6h内分娩，新生儿死亡率和IVH/脑室周围白质软化（periventricu1arIeukoma1acia,PV1）也会有所改善，当超过7d时，作用会降低70Meta

4、分析也表明，34孕周前早产风险高的孕妇，接受完全或不完全疗程的ACS均可改善神经发育结局8o因此，对于即将早产不能接受全疗程ACS的孕妇，也建议使用单剂量。若情况允许,最好在分娩前17d给予ACS以获得最大疗效，但临床实践中往往难以准确预测何时分娩，特别是对于自发性早产的孕妇，只有20%40%的孕妇在接受ACS治疗后7d内分娩6002、ACS用法用量ACS给药均为肌肉注射，方案有3种：（1）倍他米松：每次12mg,每24h1次，共2次。（2）地塞米松：每次6mg,每12h1次，共4次。（3）地塞米松：每次12mg,每24h1次，共2次（中等质量证据，强烈推荐I2次全剂量的给药被称为1个ACS疗

5、程二解读：肌肉注射倍他米松（每次12mg,每24h1次，共2次）和地塞米松（每次6mg,每12h1次，共4次）是目前应用最广泛的ACS给药方案90大多数倍他米松试验中使用的制剂是由倍他米松磷酸钠（短效型）与醋酸倍他米松（长效型）等量混合制成10,但这种倍他米松复合制剂尚未在我国临床中广泛使用。一项网络Meta分析发现，产前使用倍他米松和地塞米松在预防新生儿死亡、神经发育障碍和IVH方面疗效相当，在预防绒毛膜羊膜炎、胎儿死亡、产褥期败血症和新生儿RDS方面也无统计学差异。地塞米松比倍他米松更能减少绒毛膜羊膜炎和胎儿死亡,但可能增加产褥期败血症和RDS11Jo2023年一项CochraneMeta

6、分析评估了11项试验,发现倍他米松与地塞米松对于大多数婴儿和早期儿童的结果无差异，但对于绒毛膜羊膜炎、婴儿坏死性小肠结肠炎和儿童视力损害这几个重要结果，证据是不确定的，不排除其中一种药物有显著的益处或危害121总体而言，关于不同ACS给药方案的证据较少，倍他米松和地塞米松对大多数母体及胎儿近远期结局影响相似，在某些方面仅存在微小差异，目前尚不足以判断两种药物孰优孰劣。尚无有力证据证实非标准ACS给药方案的安全性和有效性如增加药物剂量91减少药物剂量131缩短给药间隔9、使用静脉或口服给药途径1003、妊娠24周前ACS的使用妊娠22+023+6周预计7d内早产的孕妇,综合家属意愿后，如果计划积

7、极的新生儿生命支持，可考虑给予ACSo在这些病例中已观察到明显的生存益处，但对短期神经和呼吸功能以及长期神经发育结局的影响仍不清楚（低/中等质量证据，弱推荐解读：一项纳入了9项高质量观察性研究（13443例）的Meta分析显示，妊娠2224周暴露于ACS与死亡率显著降低和IVH或PV1发生率降低相关。在分别分析妊娠22周和23周时，死亡率显著降低，但IVH或PV1的获益仅对妊娠23周的新生儿显著140在另一项对400多例22+023+6周出生新生儿的回顾性队列研究中，接受ACS完整疗程和未接受ACS的新生儿存活至出院的比例分别为53.9%和35.5%,矫正胎龄36周时无重大并发症生存率分别为2

8、6.9%和10.0%,差异均有统计学意义151不同国家对24孕周以下新生儿的生命支持能力及态度不同，这直接关系到活产新生儿的百分比、存活率和长期发病率。美国一项病例对照研究评估了妊娠2223周分娩的病例（n=24379）,对于妊娠22周、23周即将有分娩风险的孕妇，分别有7.7%、9.4%给予了ACS16o相比之下，瑞典一项基于全国人口的研究（1009例）报道，64%胎龄22孕周的活产儿和92%胎龄23孕周的活产儿接受了ACS治疗17o在妊娠22+0236周给予ACS的建议需要与为新生儿出生后提供积极生命支持的决定保持一致，在计划进行积极新生儿救治的情况下才使用ACS,否则不应使用。虽然24孕

9、周前给予ACS有益于生存，但对短期呼吸、神经系统以及长期神经发育结局的影响仍不清楚。即使给予ACS,24孕周前出生的新生儿死亡及幸存儿发生重大并发症的风险仍然很高18o因此，对于妊娠22+023+6周预计7d内分娩的孕妇，在父母、产科医生和J困医生充分讨论及共同决策后，若计划进行积极的新生儿救治，应给予ACS治疗。04、晚期早产ACS的使用针对晚期早产：(1)妊娠340346周之间ACS给药仅适合于少数经选择的病例(专家意见I(2)妊娠35+0366周之间ACS给药应仅限于前瞻性随机对照试验。目前的证据表明，尽管ACS降低了新生儿暂时性呼吸增快(transienttachypneaofthen

10、ewborn,TTN)的发生率，但不会影响RDS的发生，而且会增加新生儿低血糖的发生率。目前，缺乏ACS对晚期早产子代长期影响的数瓶中等质量证据,有条件的推荐解读：晚期早产指妊娠34+036+6周的分娩，占早产儿总数的75%尽管晚期早产儿的新生儿病率相对较低，但这一群体的总体规模较大19o2016年发表在新英格兰医学杂志上的大型随机对照试验表明，晚期早产前使用倍他米松可显著降低新生儿呼吸系统并发症，减少肺表面活性物质的使用，并且不增加绒毛膜羊膜炎和新生儿败血症的发生风险200然而，2023年多中心随机对照试验发现，晚期早产风险的孕妇使用地塞米松与安慰剂，两组间新生儿死亡、围产儿死亡、严重RDS

11、、母体细菌感染的发生率相似，但地塞米松组新生儿出生时需要复苏的较少。目前，还不能排除晚期早产使用ACS临床获益的可能性，但需进一步研究21多项研究表明,晚期早产前给予ACS会增加新生儿低血糖风险20,22,其机制可能为ACS使母体血糖水平升高过多的葡萄糖穿过胎盘导致胎儿高胰岛素血症，从而导致新生儿低血糖22o而新生儿低血糖恰恰是影响神经系统发育的独立危险因素2,不过，由世界卫生组织（WHO）组织进行的多中心、双臂、平行、双盲、随机、安慰剂对照试验发现，晚期早产前使用地塞米松并未显著增加新生儿低血糖的发生率210最近的一篇纳入30项观察性研究的Meta分析表明,暴露于ACS的晚期早产儿童发生神经

12、认知障碍可能性增加，但总体证据质量较低23o妊娠34周后使用ACS可使新生儿呼吸系统发病率略有降低，但死亡率无差异，且新生儿低血糖增加51因此，本指南指出,晚期早产ACS的使用仅适合于少数经选择的案例或应仅限于前瞻性随机试3佥。WHO认为,限制34孕周前使用ACS是防止不安全使用的保障240世界围产医学协会不推荐晚期早产常规提供ACS9z不过昆士兰临床指南、英国皇家妇产科医师学院的指南将妊娠34+6周作为常规使用ACS的孕周上限10,25,并且对于妊娠350366周7d内行择期剖宫产或怀疑胎肺不成熟者也可考虑提供单疗程ACS25o综上所述，晚期早产ACS的使用存在争议，在前瞻性研究数据获得之前

13、，谨慎使用ACSo05、择期剖宫产ACS的使用即使行择期剖宫产，超过370周的妊娠也不应给予ACSo因为目前的证据没有显示益处，而且长期影响仍然未知（低质量证据，有条件的推荐1解读：2018年的CochraneMeta分析表明,在妊娠37周计划性剖宫产前使用ACS可显著降低RDSsTTN以及因呼吸系统疾病入住新生儿重症监护室的风险，但因一些试验存在可靠性问题而受到质疑26o作者在2023年对上述CochraneMeta分析进行了修正，结果显示足月择期剖宫产前给予ACS的获益不确定,虽然低确定性证据表明可降低因呼吸系统并发症行新生儿特别治疗的风险，但并未降低RDSxTTN的发生率及机械通气的需求

14、270观察性研究发现，早期足月择期剖宫产前给予ACS会增加新生儿低血糖的风险,而不会影响RDS的发病率28oACS对足月儿的远期影响资料有限。一项回顾性队列研究对足月分娩的儿童至少随访至5岁，发现暴露于ACS的儿童更有可能处于较低的生长百分位数，但哮喘、发育迟缓和注意力缺陷障碍等疾病的诊断率并无差异29o另有研究报道，暴露于ACS的足月产儿童远期发生精神障碍和行为障碍的风险增加23,并且可能对心理发育和神经感觉有远期损割30Jo考虑到足月儿RDS的患病率低，ACS的长期影响未知，本指南指出，即使在择期剖宫产前，足月妊娠也不应常规使用ACS5o鉴于ACS对后代长期影响存在不确定性，ACS的使用应

15、严格遵守指南。06、特殊情况ACS的使用（双胎、糖尿病）6.1 双胎妊娠ACS给药的适应证和剂量现有证据表明,与单胎妊娠一样，ACS只应用于7d内分娩风险高的双胎孕妇（低质量证据，有条件的推荐I解读：ACS在多胎妊娠中应用的报道不多，有限的证据表明糖皮质激素可改善34孕周前分娩的双胎妊娠的新生儿结局,降低新生儿死亡率及呼吸、神经系统疾病的发生率31o鉴于早产双胎的严重疾病发生率似乎与单胎无区别，因此有理由假设双胎与单胎ACS的使用应该是相同的。虽然双胎是早产的高危因素，但没有证据表明双胎妊娠常规给予ACS有益，和单胎妊娠一样，在7d内分娩风险高的双胎孕妇才应使用ACS10然而，双胎妊娠晚期早产

16、占很大比例，需要强有力的证据来证明双胎晚期早产使用ACS的效果。到目前为止,尚无有关随机对照试验发表，但一项大型试验正在韩国进行3206.2 糖尿病孕妇糖尿病不是使用ACS的禁忌证（中等质量证据，强烈推荐I解读：有限的证据表明,ACS对34孕周前糖尿病的有益作用似乎与非糖尿病人群相似331糖皮质激素会引起母体血糖升高，但糖尿病不是使用ACS的禁忌证，不过为了防止严重高血糖,在ACS治疗期间及治疗后的几天内应密切监测血糖以调整胰岛素用量10o关于糖尿病孕妇晚期早产使用ACS的证据相互矛盾,一方面早产及母体糖尿病双重增加新生儿呼吸系统疾病风险，昆士兰临床指南及WHO指出，对于糖尿病怀疑胎肺不成熟孕妇，即使超过34