2023树突棘变形在神经病理性疼痛中的作用研究进展.docx

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1、2023树突棘变形在神经病理性疼痛中的作用研究进展神经病理性疼痛(neuropathicpainzNP)是感觉神经系统病变引起的一种慢性疾病，其特点是痛觉过敏、痛觉超敏以及自发痛，其慢性化的过程常依赖于中枢神经系统内异常适应的过程。研究发现，疼痛传导通路中神经元树突棘变形和NP之间存在很强的结构功能关系。了解树突棘动力学和NP之间的联系可能为研究NP机制提供新的启示和治疗靶点。1树突棘的结构和功能考虑树突棘结构与功能的相关特征对于进一步了解树突棘在疼痛病理中的作用是至关重要的。树突棘是神经元树突中富含肌动蛋白的小突起，构成大多数兴奋性突触的突触后成分，其可塑性变化主要体现在形态和功能上。虽然它

2、们的体积很小，但树突棘中存在数千种蛋白质，包括受体、通道、支架蛋白和信号酶等。1.1 树突棘的结构树突棘根据形态特征可分为3种类型：蘑菇状、短粗状和细杆状，其中前两者被认为是成熟类型,常参与突触后结构的重塑。树突棘远端表面包含突触后致密带(Postsynapticdensity,PSD)1该区域包含高水平的神经递质受体、骨架蛋白以及信号蛋白等，通过与丝状肌动蛋白的连接而稳定下来。离子型谷氨酸受体包括M基3羟基5甲基4异恶嘤丙酸(-amino-3+ydroxy-5-methy14-isoxazo1epropionicacidzAMPA)受体和N甲基Q天冬氨酸(N-methy1-D-asparta

3、te,NMDA)受体介导兴奋性突触传递,是树突棘PSD的主要神经递质受体类型。这些受体通过与PSD95的相互作用锚定在细胞膜上。树突棘内富含肌动蛋白，它既作为树突棘细胞骨架的主要成分，也作为招募各种其他突触后蛋白的支架。肌动蛋白有2种存在形式，并保持动态平衡，一种是单体的球状肌动蛋白(G-actin),另一种是聚合状态的丝状肌动蛋白(Iactin),二者可通过聚合或解聚进行相互转换，这种平衡由肌动蛋白结合蛋白进行双向调节。树突棘的生长和成熟以及活性诱导的形态变化是基于肌动蛋白细胞骨架的变化，故肌动蛋白动力学的变化是树突棘结构和功能改变的核心。除肌动蛋白之外，树突棘内存在许多肌动蛋白结合蛋白，例

4、如Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶H、Profi1in.Arp23复合体、drebrin等,这些蛋白与肌动蛋白相互协作，在树突棘的形态学改变和重塑中发挥重要作用。1.2 树突棘的功能1.2.1 树突棘调节突触功能树突棘是突触后信号转导的基本结构单位，在整个神经系统中主要存在于接受汇聚输入的刺状神经元上，如海马神经元、皮质的锥体神经元和脊髓背角(spina1dorsa1horn,SDH)神经元，突触可塑性主要受树突棘的数量和形态影响，蘑菇状棘与成熟的、稳定的突触和记忆形成有关，而细杆状棘与较弱的或发育不成熟的突触有关。在细胞水平上，树突棘密度的增加代表突触后神经元兴奋性输入的增加，这表明神经元进

5、入了一种更具可塑性的状态，更容易形成新的或更强的突触来提高所在神经回路的整体兴奋性。故树突棘的结构与其突触功能紧密相连，树突棘可塑性提供了一种基于结构的机制来改变和维持突触的长期功能。1.2.2 树突棘参与学习和记忆过程双光子成像技术的发展使学者们将树突棘的发生与学习记忆联系起来，学习是以树突棘的形式诱导形成新的兴奋性突触，比如新的树突棘会在获得新的经历或技能时出现，并在行为训练后持续数天至数周甚至更长时间。目前认为短期记忆可以通过调节影响突触强度的已有蛋白来形成，但长期记忆则需要激活基因表达、合成新蛋白质和形成新的连接。事实上，在学习过程中观察到新的树突棘形成和稳定的同时伴随着原有的树突棘的

6、消除，有研究表明学习的有效性与观察到的树突棘消除程度相关。强烈刺激可以长期提高突触效率，即长时程增强(1ong-termpotentiation,1TP)z是突触可塑性、学习和记忆的核心，痛觉中枢敏化与学习和记忆同享类似的机制，慢性疼痛可以被认为是一种持续的感觉记忆。越来越多的证据表明,SDH和皮质区域的1TP和长时程抑制1ong-termdepression,1TD)与慢性疼痛之间存在因果关系，周围神经损伤可能会通过诱导1TP1以及进一步抑制1TD来增强兴奋性突触传递从而有助于NP的维持。在对脆性X综合征（FMR1-KO小鼠，FMR1基因敲除）的一系列研究中，发现了疼痛、记忆和树突棘可塑性之

7、间结构功能关系的新证据：野生型小鼠在各种疼痛模型中表现出正常的疼痛敏感性；然而，在FMR1-KO小鼠中因Rad功能障碍出现1TP受损,皮质和脊髓树突棘形态异常以及NP敏感性降低，同时伴有认知障碍。2各种类型NP常伴随树突棘发育不全中枢神经系统内异常的神经元可塑性是NP趋于慢性化的主要机制，可塑性在本质上不仅是功能性的，而且还可能涉及依赖于活动的结构改变。一项双光子体内成像研究表明，NP首先引发从树突棘消除到新树突棘形成增加的转变（第3天），然后是蘑菇状棘形成增加（第7天I在一些临床前神经病理性疼痛模型中，观察到包括糖尿病周围神经病变、脊髓损伤（spina1cordinjury,SCI周围神经损

8、伤、皮肤烧伤和化疗诱导的周围神经病变在内的模型都显示出相似的树突棘变化模式,包括更多稳定/成熟的蘑菇状棘、整体棘密度增加、树突棘向更靠近胞体的树突分支处重新分布等一系列的变化，这种形态改变可能允许突触后膜表达的谷氨酸能突触后受体（如AMPA受体、NMDA受体）增加，有助于增强输入强度和频率,导致兴奋性突触和抑制性突触之间失衡,参与中枢敏化的发生、发展。2.1 树突棘参与脊髓和高位脑区的中枢敏化SDH神经元突触可塑性是持续伤害性活动引起正常伤害敏感化的基础过程，在链服佐菌素诱导糖尿病神经病理性疼痛模型中发现SDH神经元树突棘重塑伴随IV-V层广动力阈神经元（Widedynamicrangeneu

9、ron,WDR）对传入刺激的高兴奋性，具体表现是有一个时间窗的存在，即高血糖动物早期的树突棘轮廓接近正常,疼痛阈值正常，随后出现树突棘发育不良，其发展与疼痛发生的时间过程平行。周围神经损伤，如坐骨神经慢性缩窄性损伤，同侧的WDR在损伤后10d表现出树突棘密度的显著增加和分布的改变，并对施加到患侧皮肤感受野的低阈值和高阈值刺激表现出过度兴奋和反应性的增加。另一项研究观察SCI诱发的NP中树突棘的分布发现树突棘轮廓改变为NP树突棘的特征性状态,SQ通过激活RaC1导致SDH树突棘发育不全,而抑制Rad活性可以减弱上述损伤引起的树突棘的变化，并减轻部分疼痛。一项关于保留性坐骨神经损伤的活体成像研究通

10、过对脊髓背角神经元进行成像前后对比，发现树突棘稳态波动中存在显著的结构异常，神经损伤后37d,疼痛敏感性的增加伴随SDH成熟蘑菇棘的数量增加。除了脊髓树突棘发育不良外,NP还在高级脑区（包括海马体）产生类似的树突棘改变。周围神经损伤导致S1皮质内树突棘可塑性改变，新树突棘在神经损伤后早期（1周内）显著形成，并在后期（2周）持续变大。相反，在神经损伤前产生的新树突棘在损伤后变小或完全消失。这些结构变化与S1皮质兴奋性增加和机械性痛觉超敏相关。2.2 树突棘重塑参与疼痛抑郁共病的发生海马体是疼痛信号调节的关键脑区之一，特别是在疼痛感知和异常情绪产生方面，包括焦虑和抑郁，临床上，慢性疼痛诱发抑郁症的

11、共病率可高达50%o疼痛不利于抑郁症的治疗和预后，同样，抑郁症也可影响疼痛的治疗及预后；因此，疼痛的严重程度与抑郁程度之间存在明显的相关性。有研究发现，重度抑郁症患者的前额叶皮质和海马体的体积减小，含树突棘的突触数量显著减少，特别是海马神经元树突萎缩和树突棘缺失，提示树突棘的异常适应可能在抑郁症发病机制中具有关键作用。海马体中树突棘的变化可能解释慢性NP与抑郁焦虑之间的联系，脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)可能在这一过程中起桥梁作用，BDNF主要表达于大脑前脑和海马齿状回CA1和CA2区的锥体细胞和颗粒细胞，与海马神经发生的调节密切

12、相关，抑郁症模型大鼠海马BDNF表达水平显著降低，且BDNF表达的降低与海马神经发生及树突棘生长的受抑制程度具有明显的相关性。而氯胺酮快速抗抑郁的作用被认为是通过BDNF/TrkB信号的增加来调节CA1锥体神经元树突棘的密度、长度、树状结构和形态来实现。晚期癌症患者往往经历慢性疼痛和抑郁共存,因感觉神经纤维的直接损伤、肿瘤细胞对神经根的浸润等因素导致SDH神经元中枢敏化。近期有研究发现，可塑性相关基因1(p1asticityre1atedgene1,PRG-1)蛋白在慢性疼痛和抑郁样行为中的作用：PRG-1通过P2X7R/PRG-1/PP2A信号通路调节海马树突棘发育，进而控制骨癌疼痛和抑郁样

13、行为；若用FTY720(PRGT/PP2A交互作用激活剂)或PRG-1治疗骨癌模型大鼠，则树突棘密度恢复，疼痛和抑郁得到缓解。3NP中一些调控树突棘结构和功能的信号分子鉴于树突棘分布、密度和形状对突触和神经元功能的重要意义，对异常树突棘的研究可能为研究疼痛提供一个新的视角，而识别调节树突棘形态的特定分子参与者，如Wnt信号通路、Rac1srGAP3信号，可能指导开发更有效和更持久的治疗方法。3.1 Wnt信号通路Wnt参与突触的发生、成熟和可塑性。抑制Wnt信号通路会损害1TP,相反，Wnt信号通路的激活促进了1TPo这些结果表明，Wm信号在调节突触可塑性中起着关键作用。在使用雄性和雌性小鼠的

14、慢性疼痛模型中，发现Wnt5a从脊髓外周感觉神经元释放并招募Ryk和Ror2来调节树突棘重塑。阻断SDH神经元中的Wnt5a-RykRor2轴可以防止活动依赖性的树突棘重塑，并显著降低外周损伤和炎症引起的机械性痛觉超敏，Wnt5a增强脊髓神经元中的树突棘结构可塑性是其促进痛觉敏化作用的基础。Wnt3a能够招募多种非经典信号通路进而改变外周感觉神经元功能,在模型大鼠足底注射Wnt3a除了可致敏外周痛觉感受器，还会促进脊髓处Wnt5a的释放，进而增加脊髓神经元中的树突棘密度来维持脊髓的痛觉敏化,而鞘内给予Wnt5a受体抑制剂Bo5可显著减弱Wnt3a诱导的机械性痛觉超敏。有研究发现，癌症患者化疗药

15、物诱导的神经病理性疼痛(chemotherapy-inducedchronicneuropathicpain,CINP)增加了脊髓背根神经节中Wnt3a、Wnt10a-catenin的表达，它们在CINP诱导和维持中起着至关重要的作用，给予拮抗可显著改善CINP。此外，Wnt信号通路的异常激5舌也能通过增强神经炎症，降低表皮内神经纤维密度进而导致慢性疼痛。后续还需要更多的研究工作来进一步评估Wnt信号通路分子通过调控树突棘在NP中的具体作用机制。3.2 RaC1srGAP3信号Rad存在于与三磷酸鸟苜结合的激活态和与二磷酸鸟苗结合的失活态之间的动态平衡中。激活态Rad增加树突棘的稳定性和大小；

16、相反，Rad表达降低会抑制大鼠树突棘成熟。在应激或神经损伤的动物模型中,如SCI后Rad的mRNA的表达和激活可在长达3个月的时间内保持增加，进而一定程度上增加了大鼠树突棘翻转率、密度和体积。Rad特异性抑制剂NSC23766是了解Rad调节树突棘和NP作用的有力工具,用NSC23766治疗后,SCI后WDR的树突棘轮廓恢复到接近正常（包括树突棘密度、长度和棘头直径的正常化随着这些结构变化，SCI动物的机械痛阈值和热痛阈值增加，并诱发WDR电反应恢复到接近正常水平。在周围神经损伤和热烧伤疼痛模型中,NSC23766抑制Rad会破坏异常的树突棘重塑，并减弱NPosrGAP3负调控Rad,在化疗药物紫杉醇诱导的NP起始阶段，SDH处的srGAP3水平升高，促进细的、丝状或未成熟型树突棘的形成。尽管这些树突棘不成熟，但它们能够诱发疼痛超敏。而在维持期，srGAP3水平降低，Rad活性上调，促进肌动蛋白聚合和树突棘成熟，从而使疼痛持续。故在