2023食管基底样鳞状细胞癌的临床病理学特征及研究进展.docx

《2023食管基底样鳞状细胞癌的临床病理学特征及研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023食管基底样鳞状细胞癌的临床病理学特征及研究进展.docx（11页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2023食管基底样鳞状细胞癌的临床病理学特征及研究进展摘要食管基底样鳞状细胞癌少见，自1986年首次报道并命名以来，关于食管基底样鳞状细胞癌的临床病理诊断和分子特征的研究出现了一些进展，本文总结了近年来关于食管基底样鳞状细胞癌的流行病学特点、病理形态、免疫表型、组织起源、分子特点、鉴别诊断、治疗和预后的相关研究进展，以期帮助临床病理医师对该疾病有深入的了解及认识。正文基底样鳞状细胞癌(basa1oidsquamousce11carcinoma,BSCC)是一种少见的鳞状细胞癌(简称鳞癌)亚型，可发生于全身多个器官，上呼吸道和上消化道好发。1986年Wain等首次报道并命名，BSCC以其独特的病

2、理形态特点，引起广大学者的关注。30多年来，人们对食管BSCC的认识也不断深入，文献报道的发病率逐渐上升。但是在临床工作中,一些BSCC病例仍被误诊为食管低分化鳞癌的其他类型、腺鳞癌、腺样囊性癌和小细胞癌等，目前食管BSCC的研究进展相对缓慢。因此，掌握食管BSCC的形态学诊断标准、免疫组织化学特征和临床特点，对提高医务人员临床诊断水平、指导临床治疗以及肿瘤的预后判断和鉴别诊断具有重要意义。一、发现及流行病学特点1986年Wain等首先报道了10例头颈部病例，命名为BSCCz它具有独特的形态学特征：（1）小叶状实体生长，与表面黏膜相连；（2）密集的小细胞，胞质少；（3）核深染，无核仁；（4）含

3、有黏液样物质的小囊腔隙，过碘酸雪夫（PAS）和/或阿辛蓝（AB）可着色。其他特征包括瘤巢中央小灶或大灶凝固性坏死，间质玻璃样变。而另一主要特征为常伴发鳞癌，可为原位癌、浸润性鳞癌或局灶鳞状细胞分化。在早期研究中很多食管BSCC被误诊为腺样囊性癌。1984年zEpstein等首次提出食管癌伴有腺样囊性分化，其实代表一种分化差的基底样肿瘤，而不同于涎腺起源的腺样囊性癌。自此，有关食管BSCC的报道逐渐增多。截至2023年12月，PubMed可检索到食管BSCC命名文献86篇，其中55.8%为个例报道,10例以下研究占12.8%,30例以下研究占20.9%,多于100例的报道仅占4.7%0文献报道的

4、发病率相差悬殊，0.07%11.3%不等，可能与目前报道多为小样本报道以及病理医师认知不同等有关。总结4篇多于100例食管BSCC数据，男性患者多于女性，男性比例为71.1%87.6%,中位年龄61岁，中段食管比例较高（493%62.0%）,肿瘤平均直径45.8-50.0mm,多数有吸烟饮酒史。中国医学科学院肿瘤医院Zhang等报道的数据中，BSCC大体主要表现为髓质型（48.6%）,其次为蕈伞型（19.7%）。患者最常见的临床症状为吞咽困难（89.4%）,其他症状包括体重减轻、胸骨后疼痛等。目前对食管BSCC的认识尚有限，需要更多的病例和数据分析以支持其流行病学特点。二、组织病理学特征自Wa

5、in等对BSCC的病理形态作最初的描述后，后续很多学者对其给予进一步补充。综合目前文献报道，病理组织学特点为(图15):(1)肿瘤细胞以基底样细胞为主，体积较小，形态较一致，嗜伊红胞质少，核呈圆形或卵圆形，深染，核仁一般不明显，核分裂象常见。(2)肿瘤细胞排列密集，呈大小不一的巢状、大分叶状、筛孔样、假腺样、条索状排列。(3)癌巢周边癌细胞常呈栅栏状排列，较大癌巢中央可见非角化的粉刺样坏死。(4)癌巢内与癌周间质常可见透明基底膜样物质沉积，部分病例呈小梁状与假筛孔腺样结构，其腔内可见淡蓝色黏液样物。(5)表面黏膜鳞状上皮可呈不典型增生至原位癌，可见密切伴行的鳞状细胞成分(浸润性鳞癌或个别鳞状细

6、胞分化或角化)，也可见伴行的其他肿瘤亚型。图14食管基底样鳞状细胞癌（BSCC）典型的组织学形态,肿瘤细胞以基底样细胞为主，排列密集，呈大小不一的巢状（图1）、大分叶状（图2）、筛孔样（图3）和假腺样（图4）HE中倍放大图516食管BSCC典型病例的组织学形态和代表性免疫组织化学标志物表达情况，食管BSCC典型病例的组织学形态（图5,HE低倍放大），细胞角蛋白（CK）14（图6）局灶阳性、CK19（图7）局灶阳性、高相对分子质量CK（图8）局灶阳性、p40（图9）阳性、平滑肌肌动蛋白（图10）阴性、S-IOO蛋白（图11）阴性、Ki-67（图12）90%阳性、bd-2（图13）阳性、突触素（图

7、14）阴性、p16（图15）阴性、SFRP1（图16）阳性表达EnVision法低倍放大食管BSCC镜下形态多变，可伴行鳞癌、癌肉瘤、小细胞癌、腺癌等成分，需要病理医师多部位取材，多视野观察。依据是否有伴行成分，食管BSCC可分为单纯型和混合型，而后者BSCC成分比例的变化较大（5%95%）.一般认为BSCC应以基底样细胞为主要成今50%）zSato-Kuwabara等研究中BSCC成分均大于90%,但是在一些研究中BSCC成分要求并不严格,如1i等研究中BSCC成分比例10%90%.混合型食管BSCC对BSCC成分比例并没有明确的界值，不同研究中人群纳入标准不同，可能造成不同研究间难以进行比

8、较分析。三、免疫表型一些学者曾采用多种抗体对BSCC进行免疫组织化学检测，试图寻找诊断依据，探索组织来源，然而结果报道各异，缺乏诊断特异性（图6-16）o目前BScC研究中的抗体主要分为4类：(1)上皮性抗体：细胞角蛋白(CK)7(7.7%54.5%)、CK14(50.0%100%)、CK17(28.6%)、CK18(0-76.2%)、CK19(40.0%87.5%)、CK34E12(100%)、广谱细胞角蛋白(CKpan,96.8%100%)、癌胚抗原(040.0%)、上皮细胞膜抗原(EMA,13.6%100%)、p63(100%)、p40(IOO%)、CK56(100%)o(2)肌性抗体：

9、平滑肌肌动蛋白(SMA,0-50.0%)、肌动蛋白(0-50.0%)、S-100蛋白(0-50.0%)o(3)神经内分泌抗体：神经元特异性烯醇化酶(NSE,0-75.0%)、突触素(0-28.6%)、嗜铭粒素A(CgAr0-28.6%);多表现为单个抗体阳性。(4)细胞增殖相关抗体：Ki-67(30.0%90.0%)、p53(40.0%91.3%)、bc1-2(40.0%86.9%)。以上抗体，在不同食管BSCC研究中的阳性率存在较大差异，可能与样本量大小、选择的抗体克隆号、免疫组织化学结果判读方式等方面的差异相关。Kobayashi等发现BSCC不同组织学成分(实性巢状、筛孔样、导管分化样、

10、微囊/梁状)中，CK7、CK14和SMA的表达情况存在差异。1iu等报道1例肝转移差分化肿瘤,免疫组织化学上皮及神经内分泌标志物CKPan、CK7、CKI8、CK19、癌胚抗原、CD56、CgA,突触素均为阴性，直至1个月后发现食管BSCCz对比两者相似的组织学形态，肝内病灶方诊断为转移性BSCCo一些研究在BSCC和食管鳞癌（ESCC）中比较免疫组织化学标志物的表达差异，ImamhaSan等发现BSCC中CK14和bc1-2表达水平明显低于高、中、低分化ESCCeSatO-KUWabara等发现两者HER2、表皮生长因子受侬EGFRXcyc1in（A、BkD1）和Ki-67表达无明显差异。有

11、研究提出CK14、CK19具有表型特异性和鉴别诊断的价值。但实验数据不能重复，在其他研究中往往有不同的结果。Tada等综合基因表达分析，利用75个基因构建基因表达评分系统，BSCC诊断灵敏度87.5%,特异度99.0%1i等利用多组学数据分析，发现SFRP1在BSCC中特异性表达，灵敏度90.7%,特异度可高达100%,可作为BSCC的诊断标志物。随着分子生物学研究的进展，新的分子标志物将会不断被发现，必将推进BSCC的精准诊断。四、超微结构与组织学来源电镜下超微结构，BSCC的肿瘤细胞很幼稚，呈多角形，胞质少，胞质内细胞器数量稀少，含少量张力丝原纤维，可见游离核糖体；核染色较浅，染色质分布均

12、匀；细胞之间可见桥粒及连接复合体，也有报道可见细胞间腺样腔隙（原始腺腔）与细胞外间隙，腔缘可见微绒毛；细胞外间隙内含重叠基板样物1o超微结构提示肿瘤细胞既有鳞状上皮分化，又有腺上皮分化。食管BSCC的组织起源，目前尚不清楚。大部分研究者认为其起源于食管上皮底层中的全能干细胞，具有多方向分化潜能。这一观点能解释BSCC具有复杂的组织学类型和免疫表型。五、分子生物学特征早年研究中，Baba等用焦磷酸测序分析BSCC中KRAS、BRAFxPIK3CA突变和1INE-1甲基化情况，发现KRASxBRAFxPIK3CA突变率为0,1INE-1甲基化水平明显低于ESCCoOwonikoko等发现食管BSC

13、C中APC和MCC的杂合性缺失率约是ESCC的2倍（40%对比21%;33%对比12%）z两者共存的病例仅存在于BSCC;而RB的杂合性缺失在两者比例相似（20%对比24%）。Saito等发现食管BSCC中APCxAxin1或Axin2突变率为20%,所有病例均出现Wnt拮抗剂基因sFRP-2启动子甲基化,免疫组织化学sFRP-2的缺失表达率为83%x-catenin表达率为100%进一步又发现BSCC中PTCH1突变率为53.3%（T1195S为突变热点），与APCxAxin1和Axin2突变相排斥,认为Hedgehog和Wnt信号通路相互作用促进食管BSCC进展。Nakamura等利用mi

14、RNA芯片，发现BSCC高表达m很-205-5p、miR-1246xmiR-3687和m很-4732-5p,而miR-3687和其靶基因PGRMC2,促进BSCC进展。Yanai等利用热点基因pane1的二代测序,发现BSCC的高频突变基因为TP53,高频的拷贝数变异基因是ATM和RB1oSaUer等利用癌症基因组图谱（TheCancerGenomeAt1as,TCGA粕BSCC和ESCC数据发现两者TP53突变、CDKN2A/B缺失和CCDN1扩增水平相似，基因学水平存在相似性。1i等在多组学水平分析BSCC成分和ESCC成分的分子差异,同样发现两者基因突变谱相似，而与血管生成、基底膜和上皮

15、间质转化相关的基因在BSCC中表达水平明显上调，KRT14（鳞状分化）和CC121（免疫反应相关）在BSCC中表达水平明显下调。随着分子时代的到来，仅依据形态学的分型方法，难以为BSCC的临床治疗、疗效评估和预测预后提供更精准的信息。利用基因组、蛋白组、转录组等多组学技术，探索食管BSCC的分子和基因特点具有重要意义。六、鉴别诊断BSCC常易与实体型腺样囊性癌、小细胞神经内分泌癌、鳞腺癌、低分化鳞癌相混淆，形态学特征和免疫组织化学有助于鉴别诊断。（1）实体型腺样囊性癌：无鳞状分化灶，不伴有表面上皮的异型增生或原位癌，缺乏BSCC瘤巢中粉刺样坏死，核小形态一致，核分裂象少，胞质透明，SMA、S-

16、IoO蛋白阳性。MYB在两者鉴别诊断中的价值，尚需要进一步的研究数据证实。（2）小细胞神经内分泌癌：片状核深染小细胞，镶嵌状排列，无明显癌巢周边栅栏状排列，间质少，片状坏死，免疫组织化学至少表达2种以上神经内分泌标志物。（3）腺鳞癌：有明确的导管腺癌灶，内衬腺上皮而非基底细胞样细胞，免疫组织化学低相对分子质量CK8呈阳性表达，无巢内及周围的基底膜样物质沉积。（4）低分化鳞癌：细胞异型性明显，缺乏BSCC的成分和结构。当食管BSCC缺乏鳞状细胞成分时，形态酷似小细胞癌，而两者治疗方案差异较大，鉴别诊断极其重要。IShida等报道了34例具有小细胞癌样形态特点的BSCCz发现所有病例p40均阳性，而突触素和CgA均为阴性，42%病例表达CD56,8%病例表达p16,作者认为小细胞癌样形态特点常发现在活检BSCC标本中，可能与活检过程中的挤压损伤有关，p16与CD56联合使用有助于两者