糖尿病度足与神经病变修改稿.docx

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1、糖尿病足与神经病变吴石白空军总医院内分泌科北京100036糖尿病神经病变(diabetic neuropathy)是糖尿病最常见的慢性并发症之一。病变可累及中枢神经及周围神经，后者尤为常见，给病人带来严重的不适和痛苦。由于诊断标准和检测方法的不同，糖尿病神经病变的发生率报道不一。我国实际发病率为6.O9%o,糖尿病神经系统损害约占糖尿病病例的4%6.1%,多数文献所统计的病例仅限于住院病人，而对一般人群的调查则很少。若以周围神经传导速度或临床诊断，糖尿病多发性神经损害几乎可占糖尿病患者的47%91%；在1型和2型糖尿病病人中，血糖控制的好坏与糖尿病神经病变的进程有关。空军总医院对368例老年和

2、老年前期糖尿病足坏疽进行分析，其中周围神经病变率为100%,另外对90例糖尿病及61例糖尿病足坏疽病人，测定胫后神经传导速度，两组间比较病变在发生率及程度上有显著性差异，说明神经病变在糖尿病足坏疽的形成中起着至关重要的作用，而且提醒我们，在临床工作中，既要注重临床表现如肢体麻木、疼痛、感觉迟钝或丧失等，又要重视早期的物理学检查，才能做到早发现、早预防、早治疗，从而避免足坏疽的发生。病因与发病机制糖尿病神经病变的病因迄今尚未完全阐明，脑部、周围神经及自主神经各部位的发病机制也不尽相同，有关学说颇多，目前主要有两大学说：血管障碍和代谢障碍学说。一.血管障碍学说：在这一学说中，主要从大血管病变和微血

3、管病变两方面阐述神经病变的发病机理。(-)大血管病变：主要表现为动脉粥样硬化和粥样斑块的形成，是造成糖尿病脑血管病，尤其是缺血性脑血管病的重要原因，也是造成糖尿病性下肢动脉闭塞症的主要原因，从而导致供血区域组织大面积急性或渐进性坏死，即糖尿病足，多数病人预后不佳，常需截肢。与非糖尿病者相比，糖尿病人动脉粥样硬化和粥样斑块的形成起病较早、发展较快、病情较重；但从病理上看，糖尿病大血管粥样硬化及斑块形成与非糖尿病人群的大血管粥样硬化难以区别，只是在发病原因及流行病学上有所不同。在大血管病变的形成中，胰岛素水平过低或过高，都会影响动脉硬化的形成，在1型糖尿病中，由于胰岛素水平绝对缺乏，会导致毛细血管

4、低密度脂蛋白脂肪酶的合成减少，从而使脂蛋白分解受抑，最终导致甘油三酯水平升高；另外，由于胰岛素水平缺乏，激活了细胞内甘油三酯脂肪酶，那么甘油三酯分解成游离脂肪酸增多，从而生成乙酰辅酶A增多，最终导致胆固醇合成增多。在2型糖尿病中，尤其肥胖者，内源性的高胰岛素血症，影响动脉内脂肪代谢，脂肪酸合成脂肪增加，导致乙酰CoA合成胆固醇增多；其次,高胰岛素血症时，肝脏合成甘油三酯增加，血浆VLDL增多；第三，高胰岛素血症时，肾小管对Na再吸收增加，血管对儿茶酚氨反应性增高，刺激动脉壁平滑肌增生，导致动脉硬化形成。血糖水平过高或过低，也影响大血管病变的形成。当高血糖时，首先，葡萄糖毒性作用在大血管病变的形

5、成中至关重要，葡萄糖毒性作用表现在多方面，比如糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变，同样，高血糖对神经系统也有明显毒性作用，可促进神经细胞凋亡，抑制细胞生长；其次，高血糖使糖基化终产物（AGE）形成增多，这种糖基化终产物可沉积于组织各个部位，当AGE发生于血管壁时，血管壁增厚，管腔狭窄，促进动脉硬化形成，导致神经滋养血管发生缺血缺氧性损害；当与血红蛋白结合形成糖化血红蛋白（HbAlc）时，2.3DPG与血红蛋白（Hb）结合减少，。2与Hb亲和力增力口，造成组织缺氧；当AGE形成于有髓神经的髓鞘多层膜结构时，使有髓神经的髓鞘多层膜结构异常，导致神经再生修复受阻；第三，高血糖时，会使血液成分和血流动力学发

6、生改变：糖尿病患者中，第VIII因子.纤维蛋白原.糖化纤维素.Q-巨球蛋白等含量增高，同时血小板粘附性增强，使血栓素（TXB2）合成增加，而血管内皮细胞受损则使前列环素（PGI2）合成酶活性降低，PGL生成减少，使TXB2/PGI2比值增加，血管收缩。当低血糖时，低血糖同样可引起显著的神经损害（如胰岛素瘤病人）。糖尿病病人在治疗过程中或在2型糖尿病早期，可因各种原因发生低血糖症，如反复发作，将加速神经病变病情和加速其发展，应予注意.（-）微血管病变：糖尿病时微血管改变是造成糖尿病神经病变的重要原因之一。糖尿病微血管病变大致经历以下过程：微循环障碍-血管内皮细胞增生一基膜增厚一血粘度增高一血小板

7、粘附一红细胞聚集一血栓形成一微血管闭塞。糖尿病微血管病变主要与以下一些因素有关：1 .微血管血流动力学改变：糖尿病早期，神经微血管血流量增加一微循环高灌注一微血管高压一血管胶原增生一促进动脉硬化一最终血流减慢一神经组织缺血缺氧。2 .血管内皮细胞损伤：与大血管病变一样，糖尿病是微血管在VWF因子、TXB2等因素作用下，其内皮细胞受损，使基膜增厚，形成微动脉瘤。3 .血液理化性质的改变：糖尿病时，血液因高血糖.高血脂.血小板粘附性及聚集性增强等因素呈高凝状态，血流减慢，神经组织缺血缺氧。4 .血管活性因子：如一氧化氮（NO）和前列环素（PGh）对调节局部血流.改善神经内膜血流起着一定的作用.当N

8、O合成减少和PGL生成受抑时，导致神经组织缺血，血流减慢，神经传导减慢，其支配的组织功能障碍。二、代谢障碍学说：（一）多元醇代谢通路增强：当葡萄糖（G.S）进入神经组织后有两条代谢通路：G.s 一已糖激施一冬磷酸葡萄糖一糖酵解一三羟酸循环G.s一酸糖还原酶-山梨醇一多醇多氢随一果糖已糖激醇- 6 -磷酸葡萄糖由于果糖的已糖激酶Km值较高，果糖不易转化为6-磷酸葡萄糖，造成神经细胞内果糖积聚。由于细胞内山梨醇、果糖含增多，使细胞内水分增多、细胞肿胀。当多元醇代谢通路增强发生在中枢神经系统时，会导致细胞肿胀、脑水肿、颅内压增高；当发生在周围神经，导致细胞肿胀，髓鞘分离、脱失。（-）脂质代谢障碍：综

9、上，糖尿病、高血糖时，组织缺氧，使脂质代谢紊乱，也可以影响神经细胞功能。脂质代谢紊乱包括：神经细胞内脂质合成异常，构成髓鞘的脂质比例失调，神经膜细胞内脂质沉积等。（三）自由基增多：糖尿病时，一方面神经组织内超氧离子（02-）增多：使PGL合成酶失活，PGL合成减少，止匕时TX合成酶不易被0才失活，PGb/TX降低，导致血管收缩；另一方面，一氧化氮（NO）失活，NO是起源于内皮细胞的血管松弛物质，当02-与NO反应时，生成过氧化亚硝酸盐（-00N0）,从而NO失活使血管收缩。（四）糖化蛋白形成（AGE）（五）神经营养因子缺乏：尤其是神经生长因子（NGF）具有调节神经元表现型的功能；已经证实，周围

10、神经逆行转运的NGF通过控制神经丛的合成来调节神经轴索口径的大小；也有研究发现糖尿病患者血清中NGF含量降低，降低程度与周围神经的传导速度（NCV）减慢相平行；提示：NGF减少是糖尿病神经病变发病原因之一。糖尿病神经病变发病机制示意图:三.其他：（一）1必需脂肪酸代谢异常：亚油酸、r-亚油酸、花生四稀酸是人体内必需脂肪酸。糖尿病状态下，上述二酸减少，扩血管性前列腺素PGEh PGE2、前列环素生成减少，产生缺血、缺氧的神经损害。（二） .C肽对糖尿病神经病变的作用：Johansson等观察了 C肽对并发自主神经病变的IDDM患者自主神经功能的改善作用。（三） .神经轴突转运异常：由这些转运所提

11、供的神经纤维重要结构物质如纤维丝、微管等内源性神经生长因子的数量和速率下降，促使神经病变的发生。（四）青春期发育：于青春期前发病的糖尿病患者，其青春发育可正常或延迟。但一旦进入青春发育期，发生心脏神经病变的危险性明显增加，其原因未明。（五）自身免疫因素：亚临床型糖尿病神经病变可能与GAD抗体、GM3抗体和胰岛素抗体有关。病理：早期表现为神经纤维脱髓鞘和轴突变性。Schwann细胞增生，随病程进展，表现为轴突变性和髓鞘纤维消失。在髓鞘纤维变性的同时有再生丛出现。随病程进展，再生丛密度降低，提示为一种不恰当修复，此现象尤其在2型糖尿病中常见。1 .自主神经受累表现：主要是内脏自主神经及交感神经节细

12、胞的变性。2 .微血管受累的表现主要是：内皮细胞增生肥大，血管壁增厚、管腔变窄、透明变性，毛细血管数目减少，严重者发生小血管闭塞。3 .脊髓病变：以后索损害为主，主要为变性改变。4 .脑部病变：主要累及脑血管，易发生中冈，尤其是脑梗塞，有些可发生脑萎缩和脑硬化。分类：糖尿病神经病变分类方法很多,在此介绍两种：（一）1 .周围神经病变:A.脊神经病变:a .远端对称性多发性神经病变b .近端神经病变c .运动神经病变d .单神经病变e .躯干单神经病变f.治疗所致的神经病变B.颅神经病变:a .单颅神经病变b ,多颅神经病变C.自主神经病变2 .中枢神经病变:A.脊髓病变：a .后侧束硬化型b

13、.性脊髓痛型c .肌萎缩型d.横贯损害型B.脑部病变:a .脑动脉硬化:神经衰弱综合征脑动脉硬化性痴呆b .性脑血管病c .慢型糖尿病性脑病d.大脑功能紊乱(糖尿病低血糖症)(二).Ward等分类方法：1 .慢性隐袭性感觉神经病变(Chronic insisious sensory newropathy CISN) 最常见(占8 0 %左右) 起病隐袭，与血糖控制不良无明显关系，病人诉说感觉异常，感觉减退或有麻木、刺痛、烧灼感，症状以夜间为重，四肢裸露可使症状减轻。 此型神经病变呈进行性发展 检查：四肢的位置觉振动觉损害，肌肉萎缩(四肢远端肌肉最明显)2 .急性近端运动神经病变(Acute p

14、roximal motor newropathy)发病突然，常以一侧大腿出现严重的疼痛为多见。病人的糖代谢控制常不佳，此型对代谢控制治疗的反应良好。也可以双侧远端运动神经同时发病，伴迅速进展的肌无力与肌萎缩。3 .弥漫性运动神经病变(ddiffuse motor newropathy )累及多处运动神经，肌萎缩明显常急性发病 老年病人患2型糖尿病时，其临床表现常与CISN相似，起病隐袭，不易恢复4,急性痛性神经病变(acute painful newropathy ) 此型少见、主要发生于病情控制不良的糖尿病人 泛发性肢体或躯干疼痛 肌无力十分明显，有些病人呈神经病性恶病质 此型对胰岛素治疗效

15、果好，但恢复的时间较长5 .胰岛素性神经病变(insulin neuritis) 常发生于胰岛素治疗的6周后，起病突然 经对症处理，在胰岛素继续治疗过程中逐渐减轻，不必因神经发作而停用胰岛素 常伴严:而微血管病变，血管床出现广泛的动一静脉短路，伴新生血管形成，类似于视网膜的微血管病变改变。6 .局限性单神经病变(focal mononewropathies) 发病机制复杂，与下列因素有关：a .神经受压迫(如糖尿病足、糖尿病性腕管综合征、僵硬性关节病等)b.神经血管闭塞 单神经病变几乎可累及所有的外周和中枢颅神经纤维如第3对颅神经受累时一眼肌瘫痪，眼球疼痛，眼睑下垂，但瞳孔对光反射正常。7,假性跛行(Pseudoclaudication)表现为间歇性跛行，伴步行时的局部疼痛，但足背动脉搏动正常 发病机制未明，可能与动一静脉分流短路有关，因而在活动时因血液供应减少而发生