肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南.docx

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1、肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南前言近年来，随着肿瘤基础研究的深入，肿瘤治疗的方式及药物的选择也更加个体化，靶向药物和免疫治疗药物不断涌现，但化疗依然是肿瘤治疗的基石。中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗最严重的血液学毒性，中性粒细胞减少伴发热(febri1eneutropenia,FN)是最主要的临床并发症。中性粒细胞减少的程度、持续时间与感染甚至死亡风险直接相关，严重影响了化疗药物相对剂量强度(re1ativedoseintensity,RDI)与既定周期，临床上不得不降低药物剂量、延迟治疗时间或更改方案，最终难以达到预期的疗效。因此，预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂

2、量密集化疗的根本。重组人粒细胞集落刺激因子(recombinanthumangranu1ocyteco1ony-stimu1atingfactor,rhG-CSF)与聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PegyIatedrecombinanthumangranu1ocyteco1ony-stimu1atingfactor,PEG-rhG-CSF)是防治肿瘤放化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物，但我国临床医师对中性粒细胞减少症的危害缺乏重视，对粒细胞集落刺激因子(granu1ocyteco1ony-stimu1atingfactor,G-CSF)这类药物的认识不足，特别是对中性粒细胞减少症的风

3、险评估与防治尚不规范。目前，国际肿瘤组织与学会均已制订了防治中性粒细胞减少症或FN的管理指南。为规范化我国放化疗相关中性粒细胞减少症的预防与治疗、合理使用G-CSF,2017年中国临床肿瘤学会(ChineSeSocietyofC1inica1Onco1ogy,CSeo)组织国内相关肿瘤专家，经多次讨论并反复修改，制订了肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南，旨在全面、详细地为临床肿瘤医师提供有意义的参考与建议。一、肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症概述中性粒细胞减少症是骨髓抑制性化疗药物引起的最主要不良事件，其减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关1。肿瘤患者出现FN后可能导致

4、化疗药物剂量降低或治疗延迟，从而降低了临床疗效，也可出现严重感染并发症，甚至死亡。大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少68d,FN并发症严重，20%30%的患者需入院接受治疗2。在目前国内医疗条件下，当患者中性粒细胞减少症持续时间21d时，其感染的发生率明显增高3o在FN患者中，感染或隐性感染的发生率60%,菌血症的发生率20%,FN的致死率较高，实体瘤、淋巴瘤和白血病患者中FN的致死率分别为8.0%、8.9%和14.3%4二、肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症的生理及病理1,中性粒细胞形成的生理过程及分布：成人的各种血细胞均起源于骨髓造血干细胞。造血的过程也就是各类造血细胞发育和成熟的过

5、程，各类血细胞均起源于造血干细胞，之后形成各系定向祖细胞，定向祖细胞已经限定了进一步分化的方向。最早能识别的中性粒细胞是原始粒细胞，之后进一步分化为早幼粒细胞、中幼粒细胞和晚幼粒细胞，最后发育为成熟的中性粒细胞，释放到血液中。从原始粒细胞分化为中性粒细胞需要714d,正常骨髓每天可以产生61084109个中性粒细胞。骨髓中储备有约2.51012个成熟的中性粒细胞是外周血中性粒细胞总数的1220倍。在疾病或感染的过程中，中性粒细胞的数量会增加，成熟或未成熟的中性粒细胞均可从骨髓中释放到循环血中，循环中的中性粒细胞半衰期为812h5。当血液中的中性粒细胞数减少到1.01091时，机体的抵抗力就会降

6、低，容易发生感染。2 .中性粒细胞减少症的病理生理：中性粒细胞的半衰期为812h,因此骨髓必须不断产生中性粒细胞。化疗药物抑制骨髓的造血功能，使成熟的中性粒细胞凋亡后得不到及时的更新，导致循环中的中性粒细胞计数减少。中性粒细胞的最低值取决于使用药物的类型和剂量，大剂量或高密度化疗时，如果得不到多能干细胞的快速补充，则中性粒细胞绝对值会出现长时间的低谷。在应用细胞周期特异性药物（如紫杉醇、氟尿喀嚏、吉西他滨等）714d,中性粒细胞出现低谷,14-21d中性粒细胞恢复。在应用细胞周期非特异性药物（如阿霉素、环磷酰胺等）1014d,可引起中性粒细胞减少症，2124d中性粒细胞恢复。3 .细胞因子对中

7、性粒细胞发育分化的调节：早在1980年，就已发现G-CSF可以诱导小鼠髓系细胞向粒细胞分化。随着G-CSF与G-CSF受体基因敲除小鼠的出现，进一步证明G-CSF可以通过促进造血干细胞增殖来增加粒细胞生成与成熟6。G-CSF通过多种机制调节中性粒细胞产生，还可直接作用于前体细胞，使其更易增殖分化为中性粒细胞口。使用G-CSF后，中性粒细胞绝对值曲线呈双峰形，第1峰是G-CSF促进骨髓已成熟的粒细胞向外周血释放的结果，第2峰是G-CSF刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖、分化、成熟和释放所致（图1）。另外，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granu1ocyte-macrophageco1onystim

8、u1atingfactor,GM-CSF）在促进中性粒细胞的生成和稳态调节中也起着重要作用8。(abso1uteneutrophi1count,ANC)2.01091o根据中性粒细胞减少的程度可分为轻度(ANC1.01091),中度(ANC为0.510911.01091)和重度(ANC0.51091)o根据血常规的检查结果即可做出白细胞减少、中性粒细胞减少症或粒细胞缺乏症的诊断。为排除检查方法上的误差，必要时需反复检查。FN定义为口腔温度38.3C(腋温38.1。C)或2h内连续2次测量口腔温度38.0C(腋温37.8C),且ANCVo.5109/1,或预计会v0.510912四、肿瘤放化疗相

9、关中性粒细胞减少症的分层管理(一)化疗相关中性粒细胞减少症分层管理的路径由于肿瘤类型与化疗方案的不同，以及患者自身条件的差异，建议对接受化疗的患者进行分层管理，以实现个体化预防与治疗FN的目的（CSCe）证据级别为2A）o由于FN发生后患者感染率高，死亡风险增大，在抗生素治疗的同时也增加了耐药，因此预防FN发生尤为重要。中性粒细胞减少症的发生风险与化疗方案显著相关，包括化疗药物的选择、联合或是序贯、剂量强度与剂量密度等。回顾性分析表明，在接受辅助化疗的早期乳腺癌患者中，化疗方案是化疗所致中性粒细胞减少症最重要的预测因子9（CSCO证据级别为2A）o因此，分层管理首先要对化疗方案进行危险度分级，

10、高风险方案定义为对于化疗初治患者的FN发生率20%的化疗方案，中等风险方案定义为FN发生率介于10%20%的化疗方案，低风险方案为FN发生率10%的化疗方案。但目前尚无一致的风险评估模型，需依据患者自身情况进行独立的临床判断。不同恶性肿瘤患者发生FN的危险分层级方案见表1o表1恶性肿9患者”空N的”除分层级型Rs-FN发生*W风险万索英乳TCH方案（多西他赛+卡笛+曲妥珠单抗）；ddAC2wP方案（剂密集多柔比星+环砌酰胺序费紫杉81双周）；ddACwP方案（剂密集多柔比星腺+环砌酰胺序贯紫杉髀单周）；TAC方案（多西他密+多柔比星+环砌断版）；TE方案（多西他赛+聂柔比星）；TC方案（多西他

11、赛+环硕睨版）；（20%）痕fEC方案（震尿Ie暧+表柔比星+环磷酰胺）；高剂多西他赛+建普坂+卡住联合；高两多西他赛+唾替艇联合含多西他赛的方案士曲妥珠抗；CMF方案（环硼酰酸+甲H线岭+汽尿ISI8）；AuT方案（多柔比星+环IwR般序员多西他希，仅多西他赛治中（10%疗冏期）；AC-TH方案（多西他赛序JS给药+曲妥珠单杭）；FEUT方案（班尿陇+表柔比星+环WHR股序贯穿西他赛）；釐杉舞21d方案；-20%）JdEGP方案（剂密集袤柔比星+环幽联胺序员紫杉静）；WYMF方案（程柔比星序贯环砌酰!5+甲氨麒蜂+尿IeIS）；XT方案（卡塔地演+多西他赛标准方案）小如胞CDE方案（环砌BU

12、按+多柔比星+依托泊哥）；拓扑殿；ICE方案（异环磷兢胺+卡始+依托泊营）肺福中（10%CAV（环砌SI胺+阿素+长春新碱），用于治疗晚明小母胞肺癌；依托泊甘和18船-20%）小继高DC方案（多西他赛+卡Ifi）胞（20%）肺中（10%TP方案（紫杉U+2的）；NP方案（顺帕+长春瑞滨）；OP方案（麻伯+多西他赛）；W;依托泊甘；CP方案（卡的+萦杉解）；多西他-20%）9BEACopP方案（博采素+依托泊甘+多柔比星+环JBSUS+长春新瞬+内卡巴航+泼尼松）淋（20%）巴非SIeE方案（异环事联胺+卡柏+依托泊昔）；刑调整的ErocH方案（依托泊甘+选尼松+长春新S+环硼献胺+多柔比星）；

13、削密集CHOP方案奇K（环砌线胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）士利妥首单抗；MINE方案（美司辆+异环确疏胺、米托恿会+足叶乙机）；DHAP方案（地塞米松+唤的（20%）+时葩音）；ESHAP方案（依托泊营+甲泼尼龙+1柏+PJI8苜）；HyPefeVAD士利妥管单椒环破酰版+长春新疆多柔比星地塞米松利妥营淋单抗）巴相中（10%GDP方案士利要昔单抗（吉西他海+地基米松+修的士利妥音单抗）；CHoP方案利妥昔单抗（环IWR版+多柔比星+长新+该尼松利妥蓄单-20%）抗），包括含聚乙二国脂质体多柔比星H代多枭比星的治疗方案中（10%DTPACE方案（地塞米松+沙利度胺+届留+多柔比星+环硼IwS

14、+依托泊甘）；OTPACE+密佐米（VTDPACE）20%）卵高坡托泊康；紫杉舞；多西的赛（20%）中（10%卡船和多西他密-20%）中（10%始和托泊康；R杉I1和帕；托泊0康；伊立修康20%）S中（10%多西他塞肉-20%）*A癌中(10%-20%)依托泊甘和修笆中(10%20%)卡巴他赛结中（10%FO1FOX方案（鼻尿1症+亚叶酸玛+艮沙利钝）肠20%）DeF方案（第西他赛+JW+11尿OB淀）和（A20%）中（10%伊立1、履笆；表柔比星、.原18吃；表弟比星.W.卡培他演-20%）昌剂号环碉联胺联合高剂甲飙岭；问素和的（Vi|助）；甲MS岭、阿素和席笆（初诊为高级别）；甲氨麒玲、阿

15、塞JRKI1e的联合裔（20%）异环砌KU6.依托泊昔（初诊为高级别）；窗的动脉介入联合阿素静脉滴注；*柏动脉介入联合阿富素、异环碱献股好脉滴注我蛆AIRMAJD方案（美8钠+间*+异环碱断蕨+达卡巴*）；标准刑阿素或高刑表阿索；异环碗戢胺和阿，素（20%）肉多工比星和吉西他演（20%）高Ve1P方案（长春+异环硼航胺+1的）；VIP方案（依托泊甘+异环iSU5+1的）；6EP方案（博来素+依托泊昔+修的）；P方案（紫杉IJ（20）+异环iU+展船）癌M色高索2gfe以达卡巴为主的联合方案（达卡巴+餐柏+长春）；以达卡巴为主联合12、干扰素。的方案（达卡巴睡+*诧+长春*+I12+干揖素。）痛注：FN:中性较细胞兄少作发热；I12:白翅胞介素2第1个化疗周期结束后，应在每个后续化疗周期前进行评价，以确定风险分类和治疗意图。如果患者在前一