2023糖尿病心肌病潜在的治疗靶点和药物.docx

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1、2023糖尿病心肌病潜在的治疗靶点和药物糖尿病（DM）是全球范围内的一种严重流行病，心血管疾病占DM患者死亡的大多数。糖尿病心肌病（DCM）被定义为一种由DM引起的心脏功能障碍，不存在冠状动脉疾病和高血压。1型或2型糖尿病患者发展为扩张型心肌病甚至心力衰竭（HF）的风险很高。糖尿病心肌病目前尚无特效治疗方法。糖尿病HF需要整体干预，具有心脏保护作用的降糖药物的开发必将促进糖尿病相关HF的预防。全球大量的糖尿病患者需要有效的心脏保护治疗和针对DCM的精准药物。1临床糖尿病心肌病从病理生理改变到病理改变，甚至从形态学改变到临床扩张型心肌病，需要很长时间。上述大多数机制是公认模型（ZDF大鼠、ob/

2、ob小鼠、db/db小鼠或HFD小鼠）的表现，但这些模型是否准确反映了人类DCM的特征仍有争议。令人困惑的因素,如冠状动脉微血管功能障碍（CMVD）,可能会阻碍DCM的诊断或我们对DCM的识别。此外，当超声心动图中的参数用于诊断DCM时，它们可能是异质性的1。由于这些原因，DCM是否是一种临床实体以及单独的糖尿病是否最终可能导致临床心脏综合征仍不确定2。早在20世纪70年代，在Framingham的研究中，糖尿病就被认为是HF的一个离散风险因素3。随后的试验对冠心病（CAD）进行了调整,高血压，甚至并发心肌梗死来支持这一结论4-5。近年来，对代谢综合征的研究已经打破了代谢疾病和心血管疾病之间的

3、界限。尽管这些发现并没有证实扩张型心肌病的存在，但它们仍然为糖尿病相关HF的预防和管理提供了关键信息。最近，扩张型心肌病临床更新认为扩张型心肌病有两种独立进化的表型，它们是射血分数保留的限制性/HF表型（HFpEF）和射血分数减少的扩张性/HF（HFrEF）表型。这与传统观点相反，即扩张型/HFrEF表型是限制性/HFpEF表型的连续阶段。尽管它们之间的关系仍有争议，但这两种表型都是心脏重塑的病因。最重要的是，无论是糖尿病本身还是其他风险因素导致糖尿病相关的HF,除了降糖药物外，还应该建议进行心脏保护治疗。目前，糖尿病的治疗方案包括降血糖疗法（胰岛素刺激和排泄刺激）和食欲降低疗法，以及改善生活

4、方式的建议。开发具有心脏保护作用的降血糖药物肯定会有助于预防糖尿病相关的HF。最后，为了识别和预防糖尿病患者的严重HF,Maisch等7描述的分期系统在临床上是适用的，应该分别考虑DCM的两种表型（扩张型或限制型）的治疗。2检测糖尿病心肌病的有前途的方法超声心动图，包括常规多普勒、组织多普勒和静脉造影超声心动图是临床诊断和试验入组中测量心功能的优选方法。在DCM的不同表型或阶段8,可以报告E/A降低、E/E，增加或积分后向散射（IB）降低。此外,偶尔会使用磁共振（MR）成像（MRI）和核成像。尽管这些技术得到了广泛应用，但它们仍然存在一系列缺陷，包括缺乏特异性，无法识别心脏代谢、甘油三酯（TA

5、G）含量和相应的脂毒性。根据这些，RijZeWijk等9描述了一种使用IH-MR光谱（MRS）测量心肌TAG含量的技术。他们随后发现，通过MR1测量，T2DM患者心脏组织中TAG的增加与左心室舒张功能受损相关。后来，在一项使用13C-MRS测量心脏代谢（PDH.乳酸脱氢酶和丙氨酸转氨酶）和31P-MRS评估心脏能量的研究中,Rider等10发现了T2DM患者代谢通量的下调和心肌能量学的损伤。这些方法，加上T1标测来评估心脏纤维化，可能在未来为DCM和脂毒性的精确检测提供有希望的方法。3靶向过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）PPAR以使葡萄糖正常化的药物包括单PPAR激动剂、双激动剂和泛激动

6、剂，其中贝特类和曝嘤烷二酮（TZD）是最广为人知和最广泛使用的。贝特类是单一的PPAR-Q激动剂，通过稳定血清三酰甘油水平和抑制过度的脂质代谢使患者受益。然而，使用贝特类药物后肌酸水平升高使人们对肾功能恶化的可能性产生了怀疑，而随后的证据对这一观点提出了质疑11o除了贝特类药物外，还有靶向PPAR-Yf1勺TZD,它们起到胰岛素增敏剂的作用。TZD最初被证明是有益的，可以提供长期的血糖控制和预防糖尿病前期的进展，而与贝特类药物相比，TZD的疗效有限,其不良反应（轻度水肿、体重增加、疲劳和骨折）限制了其广泛应用12-13。然而,进一步的证据表明，TZDs的降血糖作用与PPAR-优关，PPAR-Y

7、是副作用的原因14。因此，开发了药物MSDC-0602及其亚型,对PPAR-僮敏感性较低，对改善糖尿病的效果相似15。最重要的是，通过修复破骨细胞和成骨细胞的不平衡活性，没有骨折的证据口13o尽管TZDs或MSDC-0602的分子机制尚不确定，但靶向PPARs的药物在糖尿病治疗中很有前景。4钠-葡萄糖链接转运蛋白（SG1T）抑制剂SG1T抑制剂以其治疗糖尿病的有效性和低血糖风险低而闻名16oSG1T1和SG1T2因器官而异,前者有助于肠道葡萄糖吸收，后者有助于肾脏过滤的葡萄糖重吸收。SG1T对胰岛素抵抗中的残余葡萄糖摄取负责。这种功能不同于目前可用的SG1T2抑制齐IJ的机制，后者靶向葡萄糖吸

8、收和排泄,从而减轻糖毒性。越来越多的临床证据支持SG1T2抑制剂对心血管的益处。CANVAS和EMPA-REG试验证明了两种SG1T2抑制剂：卡格列净和恩格列净的心脏保护作用口7-18。这两种药物都显示出较低的心血管事件发生率，包括心血管原因、中风和心肌梗死造成的死亡。此外，SG1T2抑制剂有益于动脉粥样硬化性心血管疾病风险人群（Dec1are-TIMI58试验）9o关于HF,最近进行了许多试验。对于HFrEF,DAPA-HF试验和EMPERORReduced试验均报告通过服用SG1T2抑制剂降低了心血管死亡20-21。对于HFpEFzEMPERORPreserved试验发现，HF导致心血管死

9、亡或住院的综合风险降低，即使在没有糖尿病的患者中也是如此22。在HFpEF患者中进行的PRESERVED-HF试验表明,达格列净改善了患者报告的症状和身体限制23。此外，心脏保护结论即使在失代偿性HF患者中也得到了支持（So1OIST-WHF试验）24。所有这些试验都强调了了解SG1T2抑制剂的心脏保护机制的迫切需要25。首先，作为一种促进葡萄糖排泄的温和利尿剂，服用SG1T2抑制物可以预期降压效果，并且这些药物发展为低血压的风险很低26。一些研究人员报告说，心脏组织和糖尿病模型中的氧化应激得到了改善27。此外，减轻心脏纤维化、改善心脏代谢、改善炎症和自噬可能是有作用的28-29o然而，这些机

10、制是否是DCM益处的基础,应在此后进行讨论。5胰高血糖素样肽(G1P-1)受体激动剂(G1P-1RA)G1P-1RA是一种抗糖尿病药物，可刺激胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖蛋白的释放，被发现对患有心血管事件的糖尿病患者有效。进食时，胃肠道被激活，分泌肠促胰岛素，这是一种有助于释放胰岛素和降低食欲的激素，有助于消化食物。G1P-1是肠促胰岛素的一种特殊形式。G1P-1RA的临床效果是部分有益的。1EADER试验和SUSTAIN-6试验证实了利拉鲁肽和西格鲁肽在降低心血管死亡、非致命性心肌梗死和中风发生率方面的有效性31-32。然而，与安慰剂相比，E1IXA试验和EXSCE1试验均未报告主要心血管事

11、件的减少33-34。最近，利拉鲁肽已被证明可以通过促进葡萄糖氧化和PDH活性来保护心脏35。此外，一些研究报告称,G1P-1RA可能是一种对肾脏有益的药物，因为它可以减少钠的吸收，并具有利尿作用36。通过评估E/E或E/a也证明了舒张功能障碍的改善35,包括抑制细胞凋亡和减轻氧化应激的能力37-38。这些益处和对心血管疾病的试验不能专门应用于扩张型心肌病，但它们确实表明了改善扩张型心肌病的可能性。DCM的临床随访和试验仍需进行。6二肽基肽酶4(DPP-4)G1P-1的一种活性形式被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解，DPP-4先前在免疫系统中被鉴定为CD26。在不同的研究中，DPP-4被推测与心

12、血管疾病有关39-40。在患有心血管疾病的糖尿病患者中进行的DPP-4抑制剂的试验显示出相互矛盾的结果41-42。例如，在老年患者中的TECOS试验确定西格列汀对心血管风险具有中性影响43。然而，Savor-TIMI53试验，据报道，尽管总体心血管安全性得到支持，但沙格列汀患者的HF住院率增加44。这些冲突引发了对其分子机制的质疑。发现DPP-4通过G1P-I依赖性途径或G1P-I依赖型途径发挥作用。G1P-1依赖性途径刺激胰岛素分泌，同时减少胰高血糖素分泌，而G1P-1依赖型途径有利于肽的产生41。据报道，通过靶向炎症反应改善大血管或微血管内皮损伤45。除了机制研究外，White等46推测，

13、SAV0R-TIMI53试验中HF增加的不良反应可能与DPP-4抑制剂的药物类别效应无关。无论如何,DPP-4抑制剂在心血管疾病中的作用目前尚不完全清楚。7新疗法和生物标志物已经提出了许多靶点，这些靶点可能有助于新疗法的发展。最近的一项研究表明，重组人神经调节蛋白-1(rhNRG-1)可以改善DCM大鼠的心脏功能并逆转心脏重塑47。Huynh等48给糖尿病小鼠服用辅酶Q10发现它可以改善促炎标志物和舒张功能的水平。此外基于微小RNA的氧化应激治疗和调节在未来的研究中可能很有前景49-50。小结糖尿病性心肌病目前尚无特效治疗方法。糖尿病心力衰竭需要整体干预，具有心脏保护作用的降糖药物的开发必将促进糖尿病相关心力衰竭的预防。全球大量的糖尿病患者需要有效的心脏保护治疗和针对DCM的精准药物。