如何治疗胰腺癌.docx

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1、胰腺癌的一个一致特征是无法通过免疫疗法进行治疗这种方法利用人体的免疫反应来靶向癌症。YamamOt。等人在自,然中撰文。图I揭示了使胰腺癌细胞逃避免疫应答的机制。牵连的过程通常与细胞蛋白的正常降解和再循环有关。作者发现,在胰腺癌的动物模型中,使用药物或遗传方法抑制该途径可逆转这种免疫逃逸。这一发现提供了令人信服的理由,用于研究靶向这种途径是否可能在临床上有益。在过去的十年中,使用免疫疗法治疗许多对早期疗法没有反应的实体癌(非血细胞形成的实体癌)取得了令人瞩目的进展。这样的进步之一就是所谓的检查站封锁疗法的发展。它靶向蛋白质PD-I和CT1A它们在称为细胞毒性T细胞(也称为CD8T细胞)的免疫细

2、胞表面发现,并抑制免疫反应。分别针对这两种抑制蛋白的两种抗体的施用被广泛用于驱动抗肿瘤免疫反应2。不幸的是,用一种抗体或两种抗体一起治疗胰腺癌在患者生存率方面并未取得任何显着的成功3。有许多因素可导致免疫治疗失败。胰腺癌的肿瘤微环境包含多种抑制细胞毒性T细胞功能的免疫细胞它们包括髓样细胞,与肿瘤相关的巨噬细胞和调节性B细胞4。此外,癌细胞自身释放的信号(通常由促肿瘤基因的异常激活介导,例如编码RaS和MyC蛋白的那些基因)在创建这种高度免疫抑制的环境中起着关键作用5。此外,肿瘤微环境中的成纤维细胞分泌的物质会产生物理屏障,阻碍T细胞向肿瘤部位6的流入。免疫逃逸的另一个同样重要的原因是癌细胞本身

3、会发生变化。当T细胞将“呈递”在癌细胞表面的肽片段(称为抗原)识别为外源时,就会触发免疫反应,该片段与一种称为主要组织相容性复合体(MHC)I类分子的分子结合(图1)。MHC分子无法呈递肿瘤抗原已经出现7,以解释癌细胞如何躲避免疫系统。这些分子包括一个不变2微球蛋白的蛋白质(通过对编码82例基因)和由H1A基因编码的蛋白质,它们在其编码的抗原结合位点上有所不同,从而使不同的抗原能够被不同的MHC分子结合。MHCI类分子的肿瘤来源抗原呈递是癌细胞被细胞毒性T细胞上的T细胞受体识别所必需的。无法呈递抗原,并且因此不存在免疫识别的,都可以通过在编码所需要的抗原呈递,如蛋白质的基因的改变发生32M和H

4、1A基因8,9。在胰腺癌中,这种基因改变相对罕见,发生率不超过1%的病例10。但是,MHC1类分子的水平低于正常水平或完全丧失,发生在胰腺口中的60%以上的癌症中,在转移性肿瘤(已扩散至胰腺)7。到目前为止,胰腺癌中调节MHC1类分子的潜在机制仍不清楚。YamamOt。及其同事发现,称为自噬的细胞途径是胰腺癌细胞限制其表面MHCI类分子数量的手段,从而阻碍了抗原呈递。自噬是一种重要的细胞降解途径,可回收细胞器和蛋白质以维持细胞的“适应性”12。它可以通过特定受体与“货物”(例如蛋白质或细胞器)的结合来选择性地发挥作用,该“货物”己被标有诸如蛋白质泛素的标记物破坏了。受体和货物的复合物被包裹在脂

5、质膜中形成称为自噬体的囊泡,该囊泡与称为溶酶体的细胞器融合形成自溶酶体(图1)。然后,货物在常温溶酶体中进行酶介导的消化,并将其内容物再循环以用于细胞中。山本等。报告指出,在胰腺癌细胞中,大多数MHC1类分子不存在于细胞表面,而是存在于自噬体和自溶酶体中。作者确定了一种称为NBR1的自噬相关受体,该受体负责将MHC1类分子靶向自噬机制。此外,他们发现,如果通过氯喳等药物或通过基因工程抑制小鼠的自噬,这将恢复MHC1类分子的表面表达,从而增强抗原呈递。在胰腺癌的小鼠模型中,白噬抑制作用导致细胞毒性T细胞流入肿瘤微环境,如果这些动物也接受检查点阻断疗法,则会产生强大的抗肿瘤免疫反应。自噬的增加已经

6、有十年了13是胰腺癌的代谢需求,但直到现在才与肿瘤细胞的免疫逃逸有关。到目前为止,针对胰腺癌自噬的临床试验依赖于测试抗疟药羟氯嗤(氯瞳和羟氯瞳是相关分子),这阻碍了自噬的最后一步。针对自噬机器早期部件的其他候选药物正在研发中。羟氯喳的早期试验仅显示了中等程度的结果,但是在动物模型的证据表明,如果抑制MAP激酶介导的突变RaS下游信号传导,胰腺癌细胞将强烈依赖于组合治疗方法,这引起了人们对组合治疗方法的兴趣。自噬为其生存14,15。YamamOto及其同事的工作几乎可以肯定会导致胰腺癌治疗自噬靶向临床试验纲要的进一步增加。自噬和免疫疗法领域的发现分别获得了2016年和2018年诺贝尔生理学或医学奖。这一新发现为这两个研究领域的融合提供了前所未有的机会,从而致力于改善胰腺癌的治疗方法癌症。

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