2023美国慢性冠脉疾病患者管理指南中有关血脂的管理.docx

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1、2023美国慢性冠脉疾病患者管理指南中有关血脂的管理低密度脂蛋白胆固醇（1D1-C）是动脉粥样硬化性疾病的主要原因，也是脂质管理的目标1随机对照试验确定了高强度他汀类药物治疗的有效性和安全性，将其作为将1D1-C水平降低50%并降低心血管发病率和死亡率的优选初始方法，尤其是在慢性冠脉疾病（CCD）患者和其他高危临床因素中2-3。在使用他汀类药物治疗的基础上联合使用一些非他汀类药物没有提供益处1,6-7;然而，依折麦布、抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶-9（PCSK9）和贝培多酸（Bempedoicacid）在添加到已经使用了他汀类药物治疗中时，可进一步降氐心血管风险8-1。贝培多酸和英克西兰（i

2、nc1isiran最近才上市尽管它们能有效降低1D1-C水平11-12,但随机对照试验正在进行中，以确定它们对主要不良心血管事件（MACE）的影响。当使用较大耐受性他汀类药物治疗的患者需要额外降低1D1-C时，临床医生应优先使用依折麦布和PCSK9单克隆抗体，除非不能耐受或有效达到所需的1D1-C水平。无论降脂方案如何，脂质监测对于评估个体对降脂治疗的反应以及监测长期治疗的依从性和持续性至关重要13-14o对5项随机对照试验的CTT荟萃分析显示,与中等强度他汀类药物相比，高强度他汀类药降低1D1-C可将主要血管事件减少15%15o这种益处与年龄无关，甚至在75岁以上患有动脉粥样硬化心血管疾病（

3、ASCVD）的患者中也是如此15-16。1D1-C的绝对降低越大，MACE降低的比例越大。他汀类药物治疗的较大绝对益处在基线1D1-C水平较高且事件风险较大人群中最明显。此外，1D1-C的降低百分比似乎超过1D1-C水平提供了额外的预后价值17。高强度他汀类药物治疗的1D1-C预期降低百分比50%,应用于评估临床疗效。然而，在临床实践中，他汀类药物使用前患者的基线1D1-C水平并不总是可用的。1D1-C70mg/d1的阈值可用于确定是否加强脂质管理。尽管高强度他汀类药物治疗是优选的，但高强度他汀治疗可能对一些患者不耐受，或者可能因临床上显著的药物相互作用而被禁忌症18。他汀类药物不耐受被定义为

4、与他汀类药物疗法相关的副作用，通过改变剂量或停止他汀类药物的治疗来改善或解决；并且需要对至少2种他汀类药物进行试验，其中一种是批准的最低每日剂量19。他汀类药物不耐受也可能是完全或部分的（耐受性低于推荐的他汀类药物强度）。临床医生还应考虑nocebo效应的可能性患者对伤害的预期会导致感知到的不良反应20。多项随机对照试验表明，中等强度的他汀类药物治疗也可以减少已确诊ASCVD患者的心血管事件和死亡，包括75岁以上的患者；因此，中等强度的他汀类药物应用于无法耐受高强度他汀类药物的患者15,21-25o还可以使用其他策略来确定可耐受的他汀类治疗方案（如低强度他汀类、替代每日剂量）f以降低1D1-C

5、,但尚不清楚这些策略是否也能降彳氐ASCVD事件的风险26。1D1-C降低的目标定义为1D1-C相对于基线水平的百分比反应。尽管中等强度和高强度他汀类药物有望降低1D1-C,但个体反应可能会有很大差异14。1D1-C的较大百分比变化发生在降脂治疗开始或改变后的412周内。已知Friedewa1d方程在甘油三酯（TG）水平升高的情况下低估了1D1-C,因此，1D1-C测量的其他方法（如Martin/Hopkins方法）可能是可取的27-28。每312个月进行一次脂质分布测量，与增加对治疗的依从性和识别需要进一步加强治疗的患者有关13,29。降脂治疗的经济价值取决于患者从接受治疗中获得的相对于对照

6、组的绝对收益（根据避免的心血管事件数量或获得的质量调整生命年数QA1Y）,以及正在评估的治疗成本30。因为在美国，CCD患者使用较大耐受性他汀类药物治疗预计可以节省成本（即，避免心血管事件的终身节省超过了他汀类药物疗法的终身成本和由此产生的不良反应）31oPROVE-IT试验中，在急性冠状动脉综合征（ACS）患者中，中等强度他汀类药物治疗中加入依折麦布可显著降低ASCVD的风险（绝对风险降低2%）3o一项使用BMI-TRS2P的分析发现，在具有3个高危特征的患者中，添加依折麦布可显著降低风险（相对风险降低19%;绝对风险降低6.3%）,在具有2个高风险特征的患者中获益较小，而在具有0或1个额外

7、特征的患者则没有获益0。在两项PCSK9单克隆抗体试验的研究开始时都允许使用依折麦布9,32,但分别只有3%和5%的患者使用依折麦布。在添加PCSK9单克隆抗体之前，没有RCT评估依折麦布优先策略是否是优选的；然而，考虑到依折麦布的通用性、每天一次的口服给药以及已证明的长期安全性和耐受性，临床医生通常应首先添加依折麦贝，然后在必要时添加PCSK9单克隆抗体,以达到所需的1D1-C水平。这得到了两项精心设计的模拟研究的支持，这两项研究表明，在高强度他汀类药物治疗中加入依折麦布，高比例的患者的1D1-C水平将达到70mgd133-34o依折麦布是一种价格低廉的药物月的供应净价10美元。在一定程度上

8、，依折麦布降低1D1-C可减少一生MACE的危险，使用普通依折麦布可能会在适度增加成本的情况下改善健康结果，尤其是在高危患者中，从而产生高价值（50000美元/QA1Y获得）31z35-36o然而，在较大耐受性他汀类药物治疗中添加普通依折麦布的成本效益对依折麦布对心血管和全因死亡的影响的假设是敏感的。阿利西尤单抗（a1irocumab）和依洛尤单抗（evo1ocumab）的疗效在2项随机对照试验中显示8-9。FOURIER试验评估了依洛尤单抗在1D1Y水平70mg/d1期E高密度脂蛋白胆固醇（HD1-C）水平100mg/d1的ASCVD患者中对较大他汀类药物（含或不含依折麦布）的疗效。依洛尤单

9、抗可显著降氐15%的心血管事件,在有其他高危临床因素的患者中观察到更大的益处。没有观察到神经认知不良反应的风险增加，即使在1D1-C水平非常低的患者中也是如此37。ODYSSEYOUTCOMES试验评估了在1至12个月前发生ACS事件的患者中使用阿利西尤单抗，无论是否使用依折麦布。阿利西尤单抗可显著降低15%的心血管事件，尤其是那些具有额外高风险临床因素的患者38-40。考虑到1D1-C水平降低约60%,两项试验的绝对风险降低相对较小（分别为1.5%和0.6%）。然而，FOURIER和ODYSSEYCoME试验的分析随后显示，在高危ASCVD类别的几组患者中，未来ASCVD事件的绝对风险显著更

10、高；因此，使用PCSK9单克隆抗体的绝对风险降低也远高于原始试验中看到的总体绝对风险降低9,39,41-43。尽管总体耐受性良好，但可能发生注射部位反应,长期安全性数据有限。较大1D1-C负荷治疗应包括较大耐受性他汀类药物加依折麦布；然而，当1D1-C水平需要降低25%时，依折麦布可能是不够的。临床医生在添加PCSK9单克隆抗体之前绕过依折麦布的添加,应该认识到这可能不具有成本效益。PCSK9单克隆抗体自首次进入美国市场以来,其在美国的成本下降了60%（从每年约14000美元下降到每年5850美元），在所有情况下，这提高了这些药物的成本效益31,35-36。在这个价格点上，这些药物在CCD高危

11、患者中的成本效益是不确定的,一些研究预测经济价值较低31,35,而另一些研究则表明经济价值为中高44-45。该价值声明不应外推至心血管不良事件风险较低至中等的CCD患者，其中PCSK9抑制剂单克隆抗体的经济价值较低。成本效益治疗的成本是治疗相对于对照者的增量成本、治疗相对于对照者的有效性以及目标人群心血管事件的基线风险的函数。基线风险较高的患者可能从有效药物中获得更大的绝对健康益处。因此，在心血管病（CVD）事件风险较高的人群中，CVD预防更具成本效益。因此，PCSK9抑制剂在复发事件风险高于平均水平的患者中可能是中等价值的，例如那些最近患有ACS、有症状的外周动脉疾病或家族性高胆固醇血症（F

12、H）3135-36oPCSK9单克隆抗体的成本效益也可能在因严重的他汀类药物相关副作用而无法耐受他汀类药物的患者中得到改善。REDUCE-Fr试验将患有ASCVD或糖尿病以及其他风险因素、甘油三酯（TG）水平在150mgd1499mg/d1之间、1D1-C水平彳肝100mg/d1的患者随机分为4g/d的IcosapentEthyI（仅限纯化的EPA）或矿物油安慰剂。ICoSaPentethy1显著降低了25%的MACE相对风险和20%的心血管死亡46。这种益处似乎是由EPA水平的增加而不是TG水平的17%的适度降低所驱动的。RESPECT-EPA试验是另一项二级预防试验，该试验显示，在日本接受

13、他汀类药物背景治疗的2506例参与者中,使用1800mg天的二十碳五烯酸可显著降低MACE（10.9%对14.9%;P=0.055）。这项试验的局限性在于缺乏安慰剂对照，而且动力不足。相反，STRENGTH试验发现，与玉米油安慰剂相比，每天4克的3脂肪酸（EPA和DHA）竣酸制剂没有益处，并且与EPA和DHA水平达到较高三分位数的人的伤害或益处无关。房颤（AF）事件在二十碳五烯酸乙酯和匕3脂肪酸的竣酸制剂中更为常见，并且在匕3脂肪酸类制剂的其他研究中也观察到了这种情况。有几个因素可以解释在这些试验中观察到的不同结果；然而，考虑到矿物油对脂质和炎症生物标志物的不良影响，在REDUCE-It中使用

14、矿物油安慰剂值得关注,这表明矿物油可能不是一种惰性安慰剂47。对于1D1-C水平在70mg/d1至100mg/d1之间的患者，尚不清楚进一步降低1D1-C或添加icos叩entethy1是否更有效。建议患者偏好和共同决策，在考虑ic。SaPentethy1之前,应解决TG水平升高的次要原因（如药物、糖尿病、生活方式）。含有S3脂肪酸的膳食补充剂不能替代二十碳五烯酸乙酯。在风险不是很高的患者中，可能存在高强度他汀类药物治疗不足以达到所需1D1-C水平或不耐受的情况。尽管中等强度他汀类药物治疗可有效降低心血管风险，但它不如高强度他汀类治疗15o对于1D1-C水平70mg/d1的中等强度他汀治疗患者

15、,可能还需要额外降低1D1-C。在中等强度他汀类药物治疗中加入依折麦布可以补偿单独使用中等强度他汀治疗观察到的1D1-C降低的减少。尽管依折麦布的净益处在风险不是很高的患者中可能不那么强大，但出于建议中提供的原因，它优选在PCSK9单克隆抗体之前22。贝培多酸是一种一流的三磷酸腺昔柠檬酸裂解酶54抑制剂，根据背景他汀类药物治疗的类型和剂量,可将1D1-C水平降低15%25%,并且与肌肉相关的不良反应较少11,48。它也可与依折麦布联合使用，可将1D1-C水平降低约35%。尽管它可以与他汀类药物联合使用，但当使用剂量20mg每日的辛伐他汀或40mg每日的普伐他汀时，应避免使用贝培多酸，因为这两种

16、他汀类药物的血清水平都会增加约2倍。尿酸水平的升高可能发生在苯磺酸的使用中，很少有肌腱断裂的报道。英克西兰是一种小干扰RNA,可分解PCSK9mRNA,导致PCSK9的合成减少12。英克西兰可将1D1-C水平降低约50%,单次皮下给药,第二次给药时间为3个月，然后每6个月给药一次。英克西兰管理必须由医疗保健专业人员执行，这可能会限制可及性。它通常耐受性良好，但也可能发生注射部位反应。目前正在研究苯磺酸英克西兰对MACE的影响;因此，具有已证实疗效的非他汀类药物疗法（即依折麦布、PCSK9单克隆抗体）应优先于这两种疗法。初步建模研究表明，在不能使用苯磺酸英西司兰的患者中使用由于严重的他汀类药物相关副作用而耐受他汀类药物治疗具有中等价值（每增加一个QA1Y5万至15万美元），在CCD和杂合子FH患者中使用英克西兰也是如