2023急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识.docx

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1、2023急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识为临床医师合理使用新型溶栓药物替奈普酶静脉溶栓治疗缺血性卒中提供参考依据。由中国医师协会神经内科医师分会组织相关脑血管病专家成立共识编写专家组，通过系统回顾相关文献，总结已发表的临床研究及临床试验网(https:/c1inica1tria1s.gov)注册研究信息，按照中国脑血管病指南制定方法及应用，反复讨论制定专家共识。本共识对替奈普酶静脉溶栓治疗缺血性卒中的适应证、药物剂量和安全性等方面提出了明确的推荐意见，同时对轻型卒中、后循环卒中以及联合血管内治疗等方面也展示了进一步探索前景。本共识为相关学科临床医师使用替奈普酶静脉溶栓治疗缺血性卒

2、中和进一步开展相关临床研究提供了可行性建议和指引。静脉溶栓是目前急性缺血性卒中(acuteischemicstrokezAIS)恢复血流灌注的最主要手段。临床使用的静脉溶栓剂历经了三代药物研发:第一代以链激酶(streptokinase)和尿激酶(urokinase)为代表，此类药物在溶栓的同时，降低血液中纤维蛋白原及凝血因子，缺乏纤维蛋白特异性，易导致出血事件发生；第二代为重组组织型纤溶酶原激活齐U(recombinanttissuep1asminogenactivator,rt-PA),具有高度的纤维蛋白特异性，是目前国际上唯一被批准用于治疗AIS的溶栓药物0,但由于半衰期(5min)短，

3、静脉注射后需静脉滴注维持用药；第三代主要是对第二代药物进行基因改构而获得的变异体，例如替奈普酶(tenectep1ase,TNK)、瑞替普酶(retep1ase,rPA)和去氨普酶(desmotep1ase,bat-PA)等，药理及药代动力学特性得到进一步优化，提高了与纤维蛋白结合的特异性，又延长了半衰期。其中TNK是目前国际上AIS静脉溶栓研究的热点药物，已积累了较多临床证据，提示疗效和安全性与rt-PA类似，但半衰期(20-24min)长，只需单次静脉注射给药而不必静脉点滴维持用药，使用方便。在新冠疫情流行高峰期间，由于TNK给药便捷，全球许多卒中中心已超说明书使用TNK治疗A1S。我国自

4、主研发的TNK,多项临床研究证实了其对急性心肌梗死的疗效和安全性16力。2015年国家食品药品监督管理总局(ChinaFoodandDrugAdministration,CFDA)批准其用于发病6h内急性心肌梗死的静脉溶栓治疗网，针对AIS静脉溶栓的多项临床试验也证实了其有效性和安全性9刈，其中IH期临床试验结果已在2023年于新加坡召开的世界卒中大会(Wor1dStrokeConference,WSC)上公布，正式论文待发表。然而，在临床实践中如何选择和合理使用TNK治疗AIS,至今国内外尚缺乏具体指导建议。为帮助和促进临床医师合理、规范地使用第三代溶栓药物TNK,由中国医师协会神经内科医师

5、分会牵头，组织国内脑血管病领域权威专家成立本共识制定委员会，通过系统检索Med1inexPubMedxOVIDxEMBasexCNKI和万方数据库，对TNK治疗A1S研究证据进行评阅和审议，基于循证医学证据评价标准并结合中国AIS临床需求，撰写并制定本共识供临床应用参考。推荐强度和证据等级标准参考了中国脑血管病指南制定方法及应用1本共识在国际实践指南注册与透明化平台注册（注册号：PREPARE-2023CN723）。1替奈普酶药理特性TNK为rt-PA的变构体通过取代rt-PA的三个结构位点氨基酸而来，其中103位点（T）的苏氨酸被天冬酰胺替代，通过新增一个糖基化位点延长了半衰期；”7位点（N

6、）的天冬酰胺被谷氨酰胺替换后，血浆清除率降低、半衰期延长，4个丙氨酸在296-299位点（K）取代了赖氨酸、组氨酸和2个精氨酸，提高了其对于内源性纤溶酶原激活物抑制物-1（p1asminogenactivatorinhibitor-1,PAI-1）的抵抗能力和对纤维蛋白结合的特异性，因而又称TNK-tPA或TNKaSe,简称TNKo与rt-PA相比,TNK血浆初始半衰期由短于5min提高至约24min,纤维蛋白特异性提高14倍4。用药时以无菌注射用水溶解后510s内静脉注射完毕。TNK经肝脏代谢，体重和年龄明显影响其血浆分布和清除率，给药时须随体重调整剂量。TNK在2000年已被美国食品药品监

7、督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准用于治疗急性ST段抬高型心肌梗死（ST-e1evationmyocardia1infarctionfSTEMI）12,随后，世界各国又广泛开展TTNK静脉溶栓治疗AIS的临床研究。2替奈普酶静脉溶栓治疗急性缺血性卒中基于国外已完成的临床研究证据，TNK主要用于AIS发病4.5h内的静脉溶栓治疗13-14。中国急性缺血性卒中诊治指南20181和美国2019AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南15推荐TNK可用于轻型卒中和轻度神经功能缺损且不伴有颅内大血管闭塞的患者静脉溶栓治疗，欧洲卒中组织（ESO）急性缺血性卒中静脉溶

8、栓指南202316推荐用于大血管闭塞患者桥接取栓前的静脉溶栓治疗，但证据和推荐级别均不高。近年研究将TNK作为新型溶栓药物，从药物剂量、有效性和安全性等各方面，与标准剂量rt-PA静脉溶栓治疗AIS做了一系列对照研究，而且溶栓前后的管理要求和措施与rt-PA静脉溶栓一致，所得研究结果为TNK静脉溶栓治疗A1S提供了循证医学新证据。2.1适应证与时间窗目前A1S患者临床治疗中采用rt-PA静脉溶栓的时间窗通常为发病后4.5h以内17-18。因此评估TNK静脉溶栓治疗AIS的临床研究，现阶段主要纳入了发病4.5h以内的患者，并与标准剂量rt-PA进行了有效性和安全性比较。英国一项rt-PA对比TN

9、K卒中溶栓评估研究A1tep1ase-Tenectep1aseTrai1Eva1uationforStrokeThrombo1ysis,ATTEST）评价0.25mg/kgTNK和0.9mg/kgrt-PA在AIS发病4.5h内（基线年龄中位数71岁，NIHSS评分中位数1112分）的安全性和有效性，最终104例入组患者中,71例（TNK组35例和rt-PA组36例）达到了主要终点，两组挽救半暗带的比例基本一致（TNK组68%vs.rt-PA组68%,平均差异1.3%,95%CI:9.6-12.1,P=0.81）。两组人群症状性颅内出血（symptomaticintracrania1hemor

10、rhage,sICH）发生率和总颅内出血事件无统计学差异13。另一项加拿大开展的TNK对比rt-PA静脉溶栓治疗AIS研究（A1tep1aseComparedtoTenectep1aseinpatientswithacuteischemicstroke,AcT）,在1600例发病4.5h以内AIS患者（基线年龄中位数74岁基线NIHSS评分中位数为9.5分）中，采用前瞻性、随机、开放标签和盲法结局评价的方法，对比025mg/kgTNK与0.9mg/kgrt-PA静脉溶栓治疗A1S的有效性和安全性,结果表明90120dmRS为01分的比例TNK组36.9%不劣于rt-PA组34.8%（未调整风险

11、差异2.1%,95%CI:2.66.9）;安全性分析显示，TNK组溶栓后24h内sICH发生率为3.4%（27/800）,与rt-PA组的3.2%（24763）比较,差异无统计学意义（95%CI:-1.52.0）,表明TNK0.25mg/kg治疗效果不劣于rt-PA0.9mg/kg,且安全性相当19。对发病4.5h内的AIS患者，使用TNK与rt-PA静脉溶栓具有类似获益和安全性。此外，TNK由于使用方便，在院前急救方面也开展了研究。一项比较在救护车上TNK与rt-PA溶栓疗效的临床研究Tenectep1aseversusA1tep1aseforStrokeThrombo1ysisEva1ua

12、tiontria1intheAmbu1ance,TASTE-A）,将发病4.5h内且符合rt-PA溶栓治疗条件的104例AIS患者（基线年龄中位数为73岁，基线NIHSS评分中位数8分），在配备车载CT的救护车（移动卒中单元）上，随机接受0.25mg/kgTNK或0.9mg/kgrt-PA静脉溶栓治疗，然后送至卒中中心进行后续影像检查和治疗，主要终点为到院时CT灌注成像评估的低灌注体积。结果发现TNK组低灌注体积为12m1（中位数），显著小于rt-PA组的35m1（中位数，P=0.003）o在安全性方面，两组均没有发生sICH,TNK组90d死亡率为9%（5/54）,与rt-PA组10%(5/

13、50)比较没有统计学差异20。提示TNK凭半衰期长和单次静脉给药的特点，在卒中院前静脉溶栓中比rt-PA更具优势，但其远期临床预后仍需更多大样本量临床研究加以验证。中国开展的前瞻性、随机、开放标签、盲法结局评价的TNK期多中心临床研究(Tenectep1aseReperfusiontherapyinAcuteischemicCerebrovascu1arEvents,TRACE),入组240例发病3h内的AIS患者(年龄18岁基线N1HSS评分512分),结果发现,0.1mg/kg、0.25mg/kg和0.32mg/kgTNK与0.9mg/kgrt-PA在14d时NIHSS改善率分别为63.3

14、%、77.2%、66.7%和62.7%,差异无统计学意义；溶栓后36h内S1CH发生率也无统计学差异。提示TNK可能与rt-PA静脉溶栓具有相似的安全性，TNK0.25mg/kg剂量组的早期神经功能改善可能更明显10。后续在中国开展的随机、开放标签、盲法评价结局、非劣效设计的In期多中心临床试验(Tenectep1aseReperfusiontherapyinAcuteischaemicCerebrovascu1arEvents-II,TRACE)中，纳入1430例(基线N1HSS评分525分发病4.5h内的A1S患者使用0.25mg/kgTNK对比0.9mg/kgrt-PAo结果发现TNK的

15、主要疗效终点90dmRS评分01分的受试者比例为62.7%(421/671,95%。:58.9666.41),非劣于rt-PA组59.2%(380/642,95%CI:55.2863.02)。该结果已在2023年在新加坡召开的世界卒中大会(WSC)公布21。该研究评价了在中国卒中患者人群中，使用0.25mg/kgTNK对比标准剂量H-PA静脉溶栓的安全性和有效性，结果与国际多项研究一致。另外，对于大血管闭塞且发病6h内的卒中患者，使用TNK替代rt-PA静脉溶栓是否能获得更好的再灌注水平和血管再通率？澳大利亚的一项TNK对比rt-PA的B期临床试验（arandomizedtria1ofTene

16、ctep1aseversusA1tep1aseforAcuteIschemicStrokezTAAIS）,将75例发病6h以内影像评估为大血管闭塞且存在灌注不匹配的AIS患者（基线NIHSS评分均数为14分），分别接受TNK0.1mg/kg或0.25mg/kg或rt-PA0.9mg/kg静脉溶栓治疗，以24h再灌注率和24hNIHSS评分作为主要终点,结果显示24h后TNK组再灌注率为79.3%而rt-PA组为55.4%（P=0.004）;TNK组24hN1HSS评分下降8分，而rt-PA组下降3分（P0.001）,其中TNK0.25mg/kg组各项功能结局最佳,安全性方面各组无明显差异22。我国开展的多模式影像指导下扩大时间窗溶栓的安全性及有效性研究替奈普酶治疗超时间窗急性缺血性卒中大血管闭塞患者的前瞻性、多中心、随机、开放标签、单盲（评估者盲）、探索性临床试验（CHineseAcuteissue-Bas