2023干细胞治疗糖尿病.docx

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1、2023干细胞治疗糖尿病全球糖尿病患病率迅速增加，中国糖尿病患病人数占全球第一，但糖尿病的控制率并不理想。过去几十年里,学者对糖尿病的病理生理学进行了深入的探索，发现包括肝脏和脂肪组织在内的胰岛素敏感性受损、脑神经递质功能障碍、微生态失常，以及免疫失调等机制参与了糖尿病的发生及发展。针对这些机制也研发了多种新型降糖药物，并在临床上取得了较好的疗效。尽管这些降糖药物可以有效改善高血糖，或暂时改善靶组织的胰岛素敏感性，但均缺少逆转胰岛素抵抗和进行性胰岛细胞功能衰竭的证据。间充质干细胞（mesenchyma1stemce11s,MSCs）虽缺少分化成为胰岛素分泌细胞（insu1in-producin

2、gce11s,IPCs）的证据，但可改善胰岛素抵抗、逆转细胞的去分化，修复受损胰岛细胞，在2型糖尿病（T2DM）及其并发症治疗中具有潜在价值。但目前存在治疗效果不稳定、疗效持续时间有限的问题。近日，美国CeIITrans公司研发的同种异体来源的胰岛产品获得了美国食品药品监督管理局批准，用于重度低血糖反复发作且糖化血红蛋白（HbAIc）不达标的成人1型糖尿病（T1DM）患者，成为T1DM治疗首款获批的细胞产品。但由于胰岛移植需终身使用免疫抑制剂、成本高以及供体短缺，胰岛细胞移植治疗T1DM应用仍然受限。由于单个细胞即可感知细胞外葡萄糖的变化并分泌胰岛素，因此利用干细胞获取足够的IPCs植入体内，

3、理论上可实现胰岛功能衰竭型糖尿病的治愈。随着技术的进步，这种IPCS距离临床转化越来越近。2023年美国糖尿病协会科学会议上,在干细胞来源的IPCs治疗T1DM的临床研究中，可观察到胰岛素分泌恢复和严重低血糖事件的减少。国内在干细胞来源的IPCs研究领域亦取得突出进展。糖尿病的干细胞疗法仍任重而道远，但未来可期。一、MSCS移植治疗糖尿病(-)MSCs治疗糖尿病的机制因MSCs具有损伤趋化和多向分化潜能,且MSCs输注可以使胰岛细胞团增加并改善C肽水平，早期学者认为，MSCs可通过迁移至受损胰岛并分化为胰岛素分泌细胞，改善血糖紊乱。但动物荧光追踪显示，MSCs静脉输注后，大多数归巢到淋巴器官中

4、，只有极少量细胞归巢到胰腺，且干细胞存活时间仅为7d左右缺少强有力的证据支持MSCS可以分化为IPCso动物实验证实,MSCs可改善T2DM动物胰岛素抵抗,MSCs抑制CD4+T细胞向辅助性T细胞(Th)I及Th17分化，促进其向Th2分化，促进调节性T细胞复制，同时抑制CD8+T细胞的复制，减少促炎因子分泌，增加抗炎因子的分泌；此外，MSCs可抑制B细胞活化，减少抗体生成，改善胰岛B细胞功能，证实MSCS在糖尿病的治疗上有一定的潜力。尽管更多的临床前证据是基于骨髓来源的MSCs(BM-MSCs),但脐带来源的MSCs(UC-MSCs)表现出多种优势：(1)BM-MSCs的收集是从抽吸的骨髓中

5、分离，这类侵入性操作存在不适及感染等问题；(2)UC-MSCs从废弃的脐带中获取，无伦理问题；（3）由于组织源性的不同，UC-MSCs较BM-MSCs有更佳的体外增殖能力,在细胞生产方面存在优势；（4）体外扩增的UC-MSCs似乎有更小异质性，这使得UC-MSCs在不同的批次间的疗效更稳定。在比较BM-MSCs和UC-MSCs用于治疗T1DM的研究中，UC-MSCs用于糖尿病治疗效果相对更好。因此，UC-MSCs可能是治疗糖尿病更有应用价值的候选细胞。（二）MSCs治疗糖尿病存在的问题已有多项的临床研究证实了不同细胞来源的MSCs治疗糖尿病的安全性及有效性，并取得了一定的临床疗效，但MSCs治

6、疗糖尿病存在以下问题。第一，由于MSCs的提取及实验室培养影响因素众多，批次间存在差异，在临床用量及治疗周期方面亦存在不统一的问题。因此制定更加详细的细胞鉴定标准非常关键，亦需临床研究比较不同输注频次及剂量的疗效差别，探索最佳输注方案。第二,MSCs治疗糖尿病的效果具有较大的异质性。根据治疗效果的不同，可将接受MSCs治疗的结果大体归纳为以下3种：（1）MSCs治疗T2DM的效果相对较好，表现为血糖改善、胰岛素用量减少以及C肽水平升高，且在中长期的观察中具有持续的疗效；（2）虽然MSCs输注后,受试者3个月内的C肽水平、胰岛素用量和HbAIC得到改善，但C肽及HbAIc在随后的观察中有再次上升

7、的趋势，即MSCs治疗存在中长期失效问题；（3）在T2DM受试者输注MSCs后,受试者的C肽水平、HbAIC和胰岛素用量变化缺少统计学意义，即受试者对MSCs输注反应不佳。（三）MSCs治疗糖尿病的创新策略延长MSCs的体内存活时间、提高其疗效、维持效能稳定是MSCs临床应用中亟待解决的问题。许多创新策略已经用于提升MSCs的治疗效果，如通过协同如吉西他滨等药物治疗、对MSCs缺氧或抗氧化预处理，以及对MSCs基因修饰等。这些方式可以提高MSCs的存活时间,并改善MSCs的抗炎症能力。在一项使用慢病毒载体过表达胰高血糖素样肽-1（G1P-1）类似物Exendin-4的MSCs研究中,通过G1P

8、-1受体的激活，延长了MSCs的存活时间，并抑制了T2DM小鼠的胰腺B细胞的衰老和凋亡。日前,我国学者研发的过表达G1P-1、成纤维细胞生长因子21双因子的自体脂肪来源的MSCs治疗T2DM已获批临床。改造MSCs以提升治疗糖尿病的疗效仍大有可为。另外，MSCs来源的外泌体提供了新的治疗策略。外泌体相较于MSCs本身，具有以下优势。（1）疗效更佳：外泌体可直接与靶细胞发生融合，并发挥生物学效应，作用效率更高。（2）性质稳定：外泌体将分子封装在膜内，可保护其内活性成分免遭降解。（3）生产及保存更方便：外泌体可在培养基内大量富集,并可在-20。（:下储存6个月，在-80OC下可长期保存，且不会损失

9、其活性。(4)外泌体的免疫原性和肿瘤形成的风险低。动物研究提示,与BM-MSCs移植相比，BM-MSCs来源的外泌体注射至T1DM模型大鼠后的4周，胰岛素分泌明显改善，胰岛细胞的炎症和纤维化明显减少。Ue-MSCS的外泌体静脉注射到T2DM模型大鼠中，可通过促进肌肉中葡萄糖转运蛋白4的表达和转运，并增加肝糖原的储存，以逆转胰岛素抵抗。MSCs及外泌体用于治疗糖尿病及其并发症可能是干细胞应用于糖尿病治疗的发展方向。未来需要进一步的临床研究证明外泌体在人体应用的价值。二、干细胞分化为IPCS治疗糖尿病(-)干细胞分化为IPCs的临床进展既往研究证明，通过全胰腺或胰岛移植的B细胞替代是治疗糖尿病的有

10、效策略，大部分患者可以实现长期脱离胰岛素，且可几乎完全避免低血糖风险。然而胰腺及胰岛来源始终是困扰器官移植的难点问题。寻找其他安全有效地替代胰岛供田胞的方法一直是T1DM领域的研究目标。研究人员尝试使用各种方法将不同干细胞分化成IPCs,并取得了瞩目的成绩。目前已经可以利用胚胎干细胞和诱导多能干细胞，经5步至7步化学法诱导，在每一步中使用2至6个分化信号的组合，重演了胚胎时期干细胞的主要路径，分化为胰腺祖细胞，最终分化为成熟的IPCso目前已有数项利用衍生IPCs的临床及临床前研究正在进行。Vertex公司生产的胚胎干细胞来源的胰岛细胞VX-880走在了临床研究的最前列。随访第270天，经肝门

11、静脉输注的干细胞诱导分化的VX-880细胞，可使C肽测不出、病程超过40年的T1DM男性受试者的HbA1C从基线时的8.6%降至5.2%;葡萄糖目标范围内时间(timeinrange,TIR)从基线时的40.1%,增加至99.9%,并且不再需要外源性胰岛素。2023年，美国糖尿病协会科学会议公布了接受VX-880治疗的另外5名受试者的数据。这些受试者的临床疗效良好且具有一致性；总体耐受性良好，无治疗相关的严重不良事件。接受干细胞诱导分化的胰岛细胞的T1DM受试者实现了阶段性的功能治愈。长期的疗效以及安全性仍需进一步观察。国内的相关临床及临床前研究亦取得优异进展。DU等以4只T1DM恒河猴模型作

12、为实验对象，行经肝门静脉移植干细胞来源的IPCs的临床前研究。结果显示，所有受试动物均表现出空腹血糖下降，餐后C肽在移植后第8周由造模后的0.09ng/m1升至0.37ng/m1,外源性胰岛素用量平均减少49%,HbAIc由移植前的7.2%下降到移植3个月后的5.4%o安全性方面J只模型猴在移植后第176天出现淋巴组织增生性疾病，并在移植后第180天处以安乐死;1只模型猴在移植后第101天因结肠大量出血死亡。并发症考虑与免疫抑制剂的大量应用有关。天津市第一中心医院的沈中阳教授团队已于近期开展了首例自体多能干细胞分化的IPCs移植手术(中国临床试验注册号：ChiCTR2300072200)z首位

13、受试者的空腹C肽水平由术前无法测出增加至术后0.31ng/m1;在术后的第10天，每日胰岛素需求量降至移植前的一半。（二）干细胞诱导分化IPCs临床应用的挑战多能干细胞诱导分化IPCs初步临床结果预示了干细胞来源的IPCs在治疗T1DM的巨大前景。然而，仍面对几大挑战亟待解决。第一，目前的IPCs的体内存活仍需免疫抑制剂药物。考虑到这类药物免疫抑制的潜在副作用可能超过改善血糖控制的好处，就目前的干细胞来源IPCs疗法而言，其适应证仍然为具有严重复发性低血糖的T1DM患者,并不能简单地扩展到一般性的T1DM患者。预计在未来23年内,将有IPCs相关的临床研究在国内开展，届时研究者应严格把控受试者

14、的适应人群。在免疫抑制方案没有根本性改变前，干细胞来源的IPCs治疗仍然考虑为T1DM终末期治疗手段而非首选手段。研究者目前正采取几种策略，避免全身性应用免疫抑制剂，并保护IPCs免受自身免疫攻击。如采用封装或微囊化策略，在保证移植细胞周围快速新生血管的同时，阻止免疫细胞渗入装置；对干细胞进行基因改造，如删除人类白细胞抗原、过表达细胞程序性死亡-配体1、过表达白细胞介素10等策略，以诱导移植耐受并避免衍生的细胞特异性破坏。第二，移植后短期炎症可使移植胰岛丢失25%o为提升移植的效率，优化移植部位可减轻与移植手术后立即出现的缺氧和炎症，并改善移植后的营养供应。在传统的肝门静脉移植基础上，已经开发

15、出肌肉内移植、大网膜移植、皮下移植等方案。最近1iang等在非人类灵长类动物实验中，腹直肌鞘下移植IPCs证明比在传统的肝门静脉、肌肉内或皮下移植的细胞存活率更高。另外，移植的IPCs微环境，包括内皮细胞及胰岛基底膜等的重建仍需一定的时间。因此探究移植后缩短成熟时间的方案，如探索移植后饮食诱导方案、分化诱导剂的在体应用等可能是有益的临床课题。第三，尽管短期内未观察到严重不良事件，仍必须对干细胞来源的IPCs的安全性问题保持警惕。长期的免疫抑制也会增加感染及肿瘤的风险。当前诱导分化方案生成的IPCs的分化步骤中存在不需要的细胞副产物，如异常分化为肠嗜常细胞的存在。对分化方法的进一步改进可以帮助消

16、除诱导分化IPCs临床产品中异常细胞的出现。利用流式细胞术和单细胞测序技术对最终IPCs产品进行鉴定是可行的策略，以确保问题细胞不会移植到受试者体内。第四，干细胞重编程和定向分化为IPCs的成本高昂。预计干细胞诱导分化来源的IPCs的单次治疗定价将低于嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，但仍价格不菲。因此探索如利用自体MSCs、肝细胞，以及胃干细胞等作为新型干细胞来源、开发无免疫抑制药物的移植方案等，有利于降低成本，增加干细胞疗法的可及性。三、结语干细胞疗法在近年来取得了诸多突破性进展和鼓舞人心的成果，干细胞治疗糖尿病的理念正在由修补式向治愈式转变，并由梦想逐步走向现实。目前干细胞治疗糖尿病仍处于临床研究阶段，并且仍然存在诸多问题和挑战，如高成本、免疫排斥、疗效的异质性以及安全性等。这些问题正在逐一被解决。预计在未来5至10年内，干细胞治疗糖尿病会真正步入临床,并改变糖尿病的治疗格局。