2023蛋白质组学在肿瘤心脏病学中的研究进展.docx

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1、2023蛋白质组学在肿瘤心脏病学中的研究进展摘要肿瘤心脏病学是预防、识别和治疗与肿瘤治疗相关的心血管并发症的新兴多学科领域,包括肿瘤治疗相关的冠状动脉疾病、心力衰竭、心律失常等。大量研究表明,抗肿瘤药物与非药物治疗损伤的心脏与血管,肿瘤与心血管疾病常伴有共同危险因素,心血管疾病严重影响癌症患者生活质量和总生存期。随着癌症和心血管病发病率增加,医师需要提高肿瘤心脏学意识,基于心血管的动态变化动态评估风险。蛋白质组学是指系统研究某一基因组所表达的全部蛋白质,具有高灵敏、高精确性、高通量的特点,可以一次性鉴定多达上万个蛋白质。肿瘤治疗对心脏的毒性影响主要见于放疗（电离辐射治疗）和化疗（抗肿瘤药物治疗

2、）的不良反应。因此,研究者从蛋白质水平探讨肿瘤电离辐射治疗和化疗药物诱导心脏毒性发生过程中蛋白质的种类、水平、修饰、相互作用及状态,有助于阐明心脏毒性病理机制,发现新的早期候选分子标志物,为疾病诊疗提供新策略和思路。本研究就蛋白质组学在肿瘤心脏病学中心脏毒性相关发生机制、生物标志物及治疗措施等最新研究进展进行综述。1蛋白质组学与电离辐射1.1 电离辐射致心脏毒性发生机制肿瘤放疗常利用高能射线的电离辐射作用杀灭癌细胞,蛋白质作为生命系统的主要催化与结构分子,极易受到电离辐射的影响,且具体影响机制尚未阐明。基于非标记定量蛋白质组学等技术对局部辐照小鼠心脏组织的研究揭示,导致心脏炎症和纤维化的两种途

3、径:转化生长因子(TGF-B)和过氧化物酶体增殖物激活受体O(PPARa)信号传导。Subramanian等使用非标记蛋白质组学对局部照射20周的小鼠心脏组织进一步研究表明,PPARa可能通过与TGF-B激活的蛋白激酶结合抑制非典型的TGF-隋号传导。高剂量辐照使PPARC佚活,致使Smad非依赖的TGF-信号激活。然而,Smad依赖性TGF-B信号传导则可能通过辐射激活,与PPARa状态无关。由此可见,PPARa在心脏对电离辐射的反应中起着核心作用,可作为辐射诱导心肌损伤的潜在治疗靶点。1.2 电离辐射致心脏毒性生物标志物低剂量辐射也可能导致心脏事件,其不良反应可能在照射后数十年观察到。近期

4、一项使用无标记定量蛋白质组学对慢性电离辐射职业暴露的心脏组织的研究表示,参与脂质代谢、去乙酰化酶信号通路、线粒体功能、细胞骨架组织和抗氧化蛋白均受到明显影响,使心脏结构和代谢改变。BMaktarOViC等采用定量蛋白质组学发现,当载脂蛋白E基因缺陷的C57BI/6J小鼠暴露于低剂量灌射300”共有71种蛋白质在照射后具有乙酰化修饰特点。心脏线粒体蛋白的高乙酰化与代谢受损及去乙酰化酶下调有关,并且线粒体乙酰化与能量产生之间存在较强的相互依赖性。研究者采用乙酰化蛋白质组学等技术揭示,电离辐射显著提高能量代谢关键酶Atp5f1cK55乙酰化水平和Atp5f1cK55-Ac过表达,从而诱导代谢紊乱。既

5、往相关研究发现,去乙酰化酶4和去乙酰化酶5介导Atp5f1c去乙酰化以及Atp5f1cK55-Ac抑制心肌细胞ATP产生并诱导细胞衰老。因此,Atp5f1cK55-Ac可能是放射性心肌损伤的潜在标志物,同时为阐明其致病机制和潜在治疗靶点提供充分的理论基础。近期一项基于数据独立采集蛋白质组学研究表明,局部大剂量照射C57B1/6J小鼠心脏后,血清中促炎细胞因子、免疫球蛋白G及免疫球蛋白M的表达显著上调。同时,辐射使1D1和氧化1D1等水平增加,而HD1的水平降低,这可能是辐射暴露后期心血管疾病并发症显著增加的重要原因。因此,血清中上调的细胞因子与脂质可作为心脏大剂量辐射暴露后心脏损伤的潜在生物标

6、志物。与慢性辐射暴露比较,急性全身电离辐射(TBI)可引发急性辐射综合征,并显著影响造血、胃肠和神经血管系统。Rosen等通过蛋白质组学在急性TBI大鼠中共确定14种显示蛋白质芋炭基化水平变化的蛋白质,其中最显著的是心肌肌钙蛋白To蛋白质芋炭基化造成蛋白质结构不稳定和功能不可逆损伤,该实验提示其在放射诱导心肌损害的机制中发挥重要作用。13电离辐射致心脏毒性治疗措施为减轻电离辐射引起的损伤,早期给予抗凋亡细胞因子减轻血液细胞损伤可能是有效的治疗方式。研究表明,TBI+罗米司亭组较TBI组显著降低型细胞骨架1等8种蛋白表达水平,这些蛋白质或将成为高剂量电离辐射引起的损伤的指标。因此,罗米司亭有望用

7、于减轻癌症放疗所带来的损伤效应,并减少骨髓抑制等不良反应。尽管PPAR瀚动剂能否用于预防电离辐射诱导心肌损伤仍然是一个有争议的话题,但探寻靶向抑制与PPAR哙作蛋白可能是预防辐射诱导I1肌损伤的新策略。2蛋白质组学与抗肿瘤化学药物治疗2.1 蛋白质组学与慈环类药物2.1.1 惠环类药物致心脏毒性生物标志物慈环类药物导致的心脏毒性呈剂量依赖性的特点,极大程度地限制了药物临床应用。因此,研究者借助蛋白质组学工具深入了解慈环类药物心脏毒性潜在生物标志物,对合理、安全使用慈环类药物具有重要意义。Nguyen等采用蛋白质组学意环类药物探究心脏毒性,共鉴定出11种蛋白,其中连接蛋白SH3域结合谷氨酸丰富蛋

8、白样蛋白、热休克蛋白-5和B淋巴细胞瘤2基因相关永生基因3被认为是目前心脏毒性的生物标志物或治疗靶点。上述蛋白的功能表明,慈环类药物在线粒体功能和信号通路中的作用,尤其是NF-KB信号通路。除此之外,基于血浆蛋白质组学分析显示,阿霉素治疗显著改变雄性B6C3F1小鼠血浆18种蛋白水平,其中6种蛋白被认为是阿霉素毒性的早期标志物。当右丙亚胺预处理小鼠减弱心脏毒性,仅显著降低血浆中神经源性位点notch同源蛋白1和血管性血友病因子水平,这可能进一步表明,上述两种蛋白是阿霉素心脏毒性的候选早期生物标志物。尽管如此,这些早期候选蛋白质生物标志物可能会增强阿霉素治疗期间预判心脏毒性风险潜力,仍需进一步研

9、究验证。2.1.2 慈环类药物所致心脏毒性治疗措施目前,针对慈环类药物引起的心肌损伤机制尚不明确,导致相关药物研发滞后,因此需要开发新型心脏保护剂。既往研究表明,丹参水提取物通过限制阿霉素诱导的城基化蛋白和活性氧的产生抑制细胞外信号调节激酶p53信号通路和组织蛋白酶B/凋亡诱导因子介导的凋亡级联反应减轻阿霉素诱导的心肌病。1i等采用串联质谱标签定量蛋白质组学技术分析异江草素对阿霉素诱导的心肌细胞损伤的保护作用,明确胱天蛋白酶3、表皮生长因子受体等靶点蛋白。根据细胞样本中蛋白表达的差异,进一步解释异芝草素激活丝裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶B和半胱氨酸蛋白酶依赖的信号通路减轻阿霉素诱导的心脏损伤。以

10、上研究揭示了心肌细胞中阿霉素诱导凋亡相关的分子机制,并显示了传统中草药防治阿霉素心脏毒性具有潜在的临床转化价值。Shen等研究显示,以筛选潜在的泛素化相关分子,其中三方基序蛋白25的表达变化最大。证实三方基序蛋白25通过促进p85流素化和降解改善阿霉素诱导的心脏毒性。肽组学是蛋白质组学的一个新兴领域,可用于研究各种生物体中内源性肽的组成和含量。采用肽组学探究阿霉素诱导心脏毒性机制的研究结果显示,共筛选236个差异表达肽,其中多肽PDeryab1被证明是抑制阿霉素诱导心肌细胞凋亡和活性氧的产生的候选蛋白。这不仅阐明PDCryabI抗心肌细胞凋亡的特异性作用,而且为干预阿霉素诱导的心脏毒性提供新的

11、方向。定量蛋白质组学分析表明QDRGK1在线粒体氧化磷酸化中发挥关键作用。因此,敲除DDRGK1不仅显著减弱骨肉瘤诱导的阿霉素耐药性,而且有望减少化疗药物剂量以降低心肌毒性,为有效治疗骨肉瘤提供了新途径。2.2 蛋白质组学与美法仑美法仑可能诱发心律失常、心力衰竭等疾病,其损害心肌细胞的具体机制仍不清楚。1iU等利用蛋白质组学技术在美法仑处理的人诱导多能干细胞分化的心肌细胞(hiPSC-CM)中发现,68个蛋白显著上调/85个蛋白下调。上调蛋白质主要涉及创伤、应激和刺激反应。下调的蛋白与细胞黏附、心血管系统发育和心脏收缩等有关。下调的相关蛋白需进一步筛选出候选生物标志物。这些发现有助于进一步研究

12、美法仑诱导心脏毒性的潜在机制以及为新的治疗方法提供分子学上的见解。2.3 蛋白质组学与卡非佐米第2代蛋白酶体抑制剂卡非佐米能够不可逆地结合与抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样位点活性,导致的心脏毒性发生率高于其他蛋白酶体抑制剂。基于接受卡非佐米治疗的多发性骨髓瘤患者血浆样本蛋白质组学表明,与无心血管不良事件患者比较,心血管不良事件患者上调的主要蛋白包括补体因子D、乳酸脱氢酶B和胰岛素样生长因子结合蛋白2。乳酸脱氢酶B表达上调引发乳酸水平上升,表明卡非佐米心血管不良事件可能与线粒体功能障碍有关。此外,当人诱导hiPSC-CM接受卡非佐米处理后,通过蛋白质组学技术提示上调的热休克蛋白等是卡非佐米诱导I1脏毒

13、性的潜在生物标志物。2.4 蛋白质组学与酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂被广泛用于治疗实体肿瘤,其诱导的心脏毒性值得警惕。近期研究小鼠心脏蛋白表达的非标记分析显示,舒尼替尼治疗5d后导致主要氧依赖代谢途径蛋白显著下调。舒尼替尼治疗3周后,葡萄糖-6-磷酸异构酶和磷酸甘油酸变位酶增加,肌肉型磷酸果糖激酶和甘油醛-3-磷酸脱氢酶表达水平降低。舒尼替尼治疗后心脏显示出更高的乳酸脱氢酶。此外,对于研究的4种酪氨酸激酶抑制剂,人诱导多能干细胞的RNA测序和蛋白质组学揭示,心脏代谢的广泛变化和肌节蛋白的破坏,与临床心脏毒性相关。2.5 蛋白质组学与多烯紫杉醇多烯紫杉醇是一种有效的化学治疗剂,细胞毒性比紫杉

14、醇大1.22.6倍。基于荧光衍生化-液相色谱-串联质谱方法对小鼠心脏组织进行差异蛋白质组学分析,共鉴定出心脏中有9种表达显著改变的蛋白,其中7种蛋白参与细胞能量的产生。与对照组比较QOC-ADR组3-磷酸甘油醛脱氢酶表达明显升高,且心脏毒性病死率降低。因此,3-磷酸甘油醛脱氢酶有可能作为保护性干预的药物靶点和心脏保护作用的生物标志物。3小结蛋白质组学广泛应用肿瘤心脏病学研究,对于发病机制、病理过程,早期检测、诊断及干预治疗措施等方面进行了深度探究。然而,蛋白质组学在肿瘤心脏病学方面存在着一些问题。(1)样品制备复杂可能导致实验结果存在一定误差;(2)蛋白质组学检测技术投入大,成本高昂,大范围应用于临床可能受限;(3)蛋白质组学动态监测疾病不同阶段的蛋白变化,而部分实验研究只能在限定时间内进行,不能有效全程监测蛋白变化,可能导致鉴定出的候选标志蛋白缺乏特异性;(4)蛋白质组学对部分生物样本中低丰度、敏感性较低的蛋白质鉴定仍然具有一定的困难。总之,高通量蛋白质组学分析在肿瘤心脏病学领域表现出广阔的应用前景。本文引用来源：张展,李建锋,王茸,李尧,昂文成,林龙珠,谢萍.蛋白质组学在肿瘤心脏病学中的研究进展J中华老年I1脑血管病杂志,2023,25(09).