最新：先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识.docx

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1、最新：先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识摘要先天性高胰岛素血症是导致儿童(尤其是新生儿)持续性高胰岛素血症性低血糖的一组遗传异质性疾病。病因复杂，临床表现谱广，神经发育障碍发生的风险性高使其早期诊治至关重要。在综合国内外学科进展的基础上，经广泛征求专家意见，特制定先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识(2023)z旨在指导临床实践,提高我国J用医师对该病的诊治水平，改善患儿预后。先天性高胰岛素血症(congenita1hyperinsu1inemia,CHI)是由于胰腺B细胞功能失调、胰岛素持续释放导致血胰岛素水平不适当增高而致低血糖的内分泌疾病。CHI是儿童顽固性低血糖的主要病因。国外发

2、病率为1/50000-1/30000,我国发病情况不详。低血糖可导致不可逆的严重脑损伤，后遗症发生率高达25%50%,救治不及时甚至死亡。早期诊断和治疗至关重要。为进一步提高我国CHI诊疗水平，在综合国内外诊治进展并凝聚国内专家经验的基础上，中华医学会J科学分会内分泌遗传代谢病学组联合中华儿科杂志编辑委员会历时近2年制定先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识(2023),指导新生儿科、儿童内分泌、普儿科和小儿外科医生的临床实践。一、致病机制与分类1 .发生机制：正常情况下,葡萄糖通过胰岛B细胞膜上的葡萄糖转运蛋白2转运进入细胞，在葡萄糖激酶(g1ucokinase,GCK)作用下转化为葡萄糖-

3、6-磷酸，产生三磷酸腺苗(adenosinetriphosphate,ATP)z细胞内ATP/腺昔二磷酸增加，导致ATP敏感的钾离子通道(adenosinetriphosphate-sensitiveK+channe1,KATP)关闭；膜去极化和钙离子内流，胞内钙离子浓度升高触发胰岛素释放。先天胰岛细胞合成和分泌胰岛素的关键调控通路缺陷，胰岛素不适当持续分泌从而发生低血糖。2 .分类(1胺病程CH1导致的高胰岛素血症性低血糖hyperinsu1inemichypog1ycemia,HH)病程通常有2型暂时型即出生后不久发生，通常在34月龄缓解。多见于小于胎龄儿、宫内发育迟缓和出生窒息等。致病基

4、因检测常阴性。持续型为生后即出现低血糖，持续年数不一，可在婴儿期、儿童期甚至成年期仍存在。(2)按遗传学病因基本可分为5类。通道或转运蛋白功能基因缺陷：如KATP通道基因(ABeC8、KCNJ11),其他通道或转运蛋白基因(KCNQ1、CACNA1D.S1C16A1)缺陷。代谢基因缺陷：如谷氨酸脱氢酶、GCK.己糖激酶1、羟烷基辅酶A脱氢酶、葡萄糖磷酸变位酶1、磷酸甘露酶2基因等。转录因子基因缺陷：肝细胞核因子(hepatocytenuc1earfactors,HNF)1a、4axFOXA2xEIF2S3基因等。综合征性遗传缺陷伴HH:如Beckwith-Wiedemann综合征、歌舞伎综合征

5、、SOtOS综合征等。其他：病因尚不明，如宫内发育迟缓、出生时窒息等。二、临床表现1.典型临床表现：（1）急性期表现：婴儿期表现不典型，可表现面色苍白、哭闹、嗜睡、体温不升等，重者惊厥发作；随年龄增长症状逐渐典型，表现为交感神经兴奋症状，如出汗、颤抖、心悸、焦虑、饥饿、心率加快，严重时出现惊厥、嗜睡、昏迷等意识改变，甚至危及生命。CH1通常无特殊诱因,但蛋白敏感低血糖（G1UD1基因变异）在进食富含蛋白质食物后发生低血糖，多数伴血氨升高25倍，但一般无高氨血症的症状，精神运动发育迟滞和癫痫发生率高；S1C16A1基因致病性变异患儿在无氧运动半小时后出现低血糖发作。CHI轻者主要表现为空腹低血糖

6、，但重症者常持续低血糖，进食仅部分缓解。（2）慢性期表现：HH持续或反复发作，可致植物神经钝化，症状不如初发时明显，但在长时间空腹、感染、应激等情形下可加重。反复或持续性低血糖可导致运动言语发育延迟或注意力、记忆、视觉和感觉运动功能缺陷和癫痫等；暂时性CH1患儿也有神经发育缺陷的风险。CHI患儿常存在呕吐、吮吸、吞咽困难甚至厌食等喂养问题。2.特殊临床表现：CHI通常仅有胰岛素分泌功能异常而无全身脏器显著发育畸形,基因型与临床表型间不一定存在显著关联；但综合征性HH除胰岛素高分泌外，还伴全身多器官发育异常。（1）青少年发病的成人型糖尿病M0DY1型和3型：HNF4A及HNF1A基因致病性变异。

7、出生时常为巨大儿，低血糖严重程度不一，后期因B细胞功能减退引起MODY1型和3型。（2）Beckwith-Wiedemann综合征:KCNQ1OT1、CDKN1C基因致病性变异或11p15.5区域ICR1等印迹异常。30%60%低血糖,常为暂时性也可持续低血糖；表现为巨大儿、巨舌、内脏肿大、腹壁缺损、脐疝、耳裂等，胚胎性肿瘤风险增加。（3）歌舞伎综合征：70%KMT2D或KDM6A基因致病性变异，约30%遗传缺陷未知；低血糖多于新生儿期发作、为暂时性，极少数持续性。有特征性的面部改变、唇裂和（或）腭裂、肌张力减退、智力落后、泌尿生殖系统畸形等。（4）Sotos综合征：NSD1基因致病性变异，5

8、q35区域微缺失。低血糖轻重不一，多于3d内发病，暂时性或持续1年以上需二氮嗪治疗。常为小于胎龄儿、精神运动发育迟缓，可伴多发畸形（如大头畸形等H5）胰岛细胞瘤:8%MEN1基因致病性变异,YY1和MAFA基因散发致病性变异，多数病因不详。具有WhiPPIe三联征。（6）特纳综合征:染色体45,XO伴嵌合,46,XX伴环状染色体。表现低血糖、矮小、轻度运动迟缓、面容异常。（7）先天性糖基化障碍Ia或Ib或Id或It型PMM2、MPI、A1G3和PGM1基因致病性变异。除CH1外，伴多系统疾病，如精神运动发育延迟、矮小、特殊面容、肌张力低下、肝功能异常、骨骼异常、凝血功能障碍等。三、诊断与鉴别诊

9、断1.临床与生化检测诊断：国际共识均推荐采用多指标综合诊断CHIj但具体指标尚不完全一致；单一指标诊断可靠性较差，如以日本CHI共识中血糖2.8mmo1/1时胰岛素1mU/1诊断CHI,其灵敏度为93.2%,但特异度仅42.9%因此推荐CHI诊断需结合临床表现、生化及影像学检查结果综合判断。（1）发生低血糖的临床诊断依据：不同年龄患儿生理功能及应激反应能力存在差异，推荐临床诊断按年龄分层。新生儿出生48h内体内各项指标尚未稳定，推荐依据生后48h及以后的血糖水平和临床表现；婴J肝口幼年儿童推荐低血糖症状且指尖血糖3.3mmo1/1z年长儿指尖血糖3.0mmo1/1;对于可清晰描述低血糖症状的儿

10、童,推荐采用WhiPPIe法则，即症状的发生符合低血糖发生规律（空腹、禁食或运动后I出现症状时测得低血糖、血糖升高后症状好转。（2）生化检查：除血常规、肝肾功能电解质、甲状腺功能可常规检查外，CHI治疗后血糖正常时检测指标多无诊断意义；应在低血糖发作时进行或在除外脂肪酸或肉碱代谢缺陷后，在安全的环境下（密切血糖监测、急救措施完备），对患儿禁食后行空腹诊断试验，在静脉血糖2.8mmo1/1时采集血液标本，条件许可时采血后即行胰高血糖素激发试验；怀疑蛋白敏感低血糖需行蛋白餐负荷试验（患儿摄入1.015g/kg的蛋白质，在-15、0、15、30、45、60、90、120、150和18Omin或直至U

11、血糖下降至2.8mmo1/1或当患儿血糖3.9mmo1/1且有低血糖症状时，测量血糖和血清胰岛素水平）；怀疑S1C16A1基因缺陷的大年龄儿童可行运动激发试验（患儿行10min中等强度运动，-10、0、10、20、30、40、50和60min采集血糖和血清胰岛素2 .鉴别诊断：病史需包括低血糖发作时间、与进食的关系、出生体重、出生胎龄、家族史和伴随症状等。体格检查包括面容、体貌特征、皮肤色素、面中线有无畸形（腭裂、先心、脐疝、隐睾肝脾大小、营养状态等。CH1主要鉴别诊断包括（1）暂时性HH:常发生于小于胎龄儿、宫内发育迟缓、围生期窒息、孕母妊娠期糖尿病。（2）继发性高胰岛素血症：如胰岛素注射过

12、量、胰岛素瘤、胰岛素自身免疫综合征(Hirata病胃旁路术后等；(3)其他常见低血糖病因：如先天性垂体功能低下(常伴生长发育迟缓、黄疸消退延迟、小阴茎、隐睾、面中线发育不良等N肾上腺皮质功能减退(如厌食、体重减轻等，原发性者皮肤色素沉着Y糖原累积病Ia型、脂肪酸氧化功能障碍和酮体生成障碍等，具有特殊面容或体征患儿需考虑综合征的可能。3 .临床诊断：患儿存在低血糖临床表现；当静脉血糖2.8mmo1/1时，同时满足以下3条可临床诊断CHI:(1)血清胰岛素1m1或大于检测下限或血C肽0.5g1,并符合血除丁酸2mmo1/1和游离脂肪酸1500mo11;(2)胰高血糖素试验阳性：胰高血糖素30-10

13、0gkg(最大Img)皮下注射或静脉推注1545min血糖升高1.5mmo1/1(3)静脉葡萄糖输注速度8mg(kgmin)才能维持正常血糖水平。部分迟发起病的CH1包括轻型的蛋白敏感低血糖、胰岛素瘤患儿葡萄糖输注速度可能8mg(kgmin其他支持证据:(1)奥曲肽治疗有效控制低血糖发作；(2)血清胰岛素样生长因子结合蛋白1110g1;(3)支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缴氨酸)水平低于参考值;(4)血气分析PH和乳酸正常；(5)血氨一般正常(G1UD1基因致病变异时血氨增高)；(6)血游离肉碱及酰基肉碱谱正常(HADH基因变异伴有血浆丁酰基肉碱及尿3-羟基戊二酸升高);(7)反调节激素反应(

14、生长激素7g1,皮质醇200g1)；(8)尿常规酮体阴性；(9)尿有机酸谱正常；患儿符合支持证据越多，诊断可靠性越高。4 .分子遗传学诊断：怀疑蛋白敏感性CHI可行Sanger测序,其他基因所致CHI多需行二代测序。已知CHI致病基因ABCC8和KCNJ11占40%45%,G1UD1、HNF4A、GCKxHADH等为5%1O%,45%55%未知；Beckwith-Wiedemann综合征需甲基化特异性多重连接酶依赖性探针扩增法检测，特纳综合征需核型分析。5 .组织病理与影像学诊断：（1）组织病理：病理分为局灶型、弥漫型和非典型3类，但无法根据临床表现和生化特征区分。致病基因类型与病灶病理特征存

15、在一定关联性，78%80.5%父系遗传ABCC8和KCNJ11基因致病变异为局灶型；ABCC8和KCNJ11基因隐性遗传纯合或复合杂合变异病灶为弥漫型；非典型病灶为弥漫型和局灶病灶嵌合存在。（2）影像学诊断:磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）和CT通常无法发现CH1病灶，18氟-多巴正电子发射断层扫描（positronemissiontomography,PET）CT区分局灶或弥漫型的灵敏度为89%、特异度为98%如再结合ABCC8或KCNJI1基因父系遗传变异精确度可达100%o由于绝大多数局灶型病灶均可通过手术切除而治愈，推荐符合ABCC8或KCNJ11

16、基因父系遗传规律或多种药物治疗无效的患儿在术前行18氟-多巴正电子发射断层扫描检查明确病灶类型，更好地确定术式。对于年长患儿需考虑胰岛素瘤可能，胰岛素瘤最小起病年龄25岁，其风险随年龄增大而增加。上腹部增强MR1及B超常有助于胰岛素瘤定位诊断；一般认为18氟-多巴PETCT用于病灶定位诊断CHI（2岁）的诊断敏感性大于68钱-艾塞那肽-4或68镂-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-I-奈丙氨酸-奥曲肽-PETCT,而特异性相对较低，对疑似胰岛细胞瘤者应优先选择后者。（3）脑损伤的影像评估：新生儿低血糖脑损伤易导致广泛大脑皮质变薄、髓鞘形成延迟，甚至皮质萎缩；MR1检查可发现双侧顶叶、枕叶脑白质神经胶质增生、皮质萎缩等，有抽搐发作需脑电图检查。四、治疗CHI临床低血糖程度轻重不一、病因不尽相同,建议尽早合理处理图1X*WIHm1n.11.8f清就品*