血脂治疗的新靶点和新型降脂药物OCC 2023.docx

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1、血脂治疗的新靶点和新型降脂药物OCC2023随着生活水平的提高和人口老龄化的加剧，我国动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)负担不断加剧,血脂管理刻不容缓。近年来，血脂异常相关药物治疗仍然是心血管领域研究的热点，新型降脂靶点的探究和新型降脂药物的研发为降脂治疗提供了更多可行的手段。降低1D1-C水平1.枯草溶菌素转化酶9(PCSK9)PCSK9是一个相对老的靶点，但近年来有些新型药物逐步应用于临床实践。(1)siRNAInc1isiran是人工合成的靶向PCSK9的长效小干扰核糖核酸(siRNA),通过降解PCSK9的信使RNA(mRNA)抑制其表达。Inc1isiran的出现改变了既往用药模

2、式，即每半年注射一次。ORIONHI期试验的汇总分析显示，在随访18个月时，Indisiran可平均降低1D1-C55%o除此之外，IndiSiran给药方便,每半年注射一次依从性较好；且安全性和耐受性较好。Percentchangein1D1-Covertime-observedva1uesinUTpatients图I1nCIiSiran可平均降低1D1-C55%此外，探究Inc1isiran长期疗效和安全性的VICTORION-2Prevent（NCT05030428）全球多中心、随机对照试验正在进行中。该试验共纳入约15000例ASCVD确诊患者（既往心梗、缺血性卒中、有症状的外周动脉疾

3、病），并以1：1比例随机分为Inc1isiran或安慰剂组。预计随访6年，旨在探究Inc1isiran对心血管结构的影响（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性缺血性卒中），研究结果如何我们拭目以待。（2）PCSK9反义寡核苦酸（ASO）靶向PCSK9的ASO药物作用时间相对较短，需每月注射一次。AZD8233是一款靶向PCSK9mRNA的ASO药物。ETESIAN随机安慰剂对照试验探究了其疗效和安全性。该研究共纳入3个国家19个中心的119例血脂异常患者，按1:1:1：1随机分配至皮下注射AZD823390mg、50mg、15mg或安慰剂组,并在最后一次给药后随访长达16周。研究显示zAZD

4、823315mg、50mg、90mg和安慰剂组从基线到12周的1D1-C百分比变化分另（J为-39.4%、-73.0%,-79.4%和-2.2%。AZD823350mg和90mg组在起始治疗后1周便开始观察到1D1-C水平有临床意义20%）的降低。所有AZD8233组的1D1-C减少持续到第14周（最后一次给药后6周），并在第24周恢复到接近基线值。（3）PCSK9口服抑制剂大环肽MK-0616（首个口服PCSK9单抗）是一种可口服吸收的大环肽，可阻断PCSK9蛋白和1D1R的结合,进而降低患者的1D1-C水平。今年发表的一项试验旨在评估4种不同剂量MK-O616在高胆固醇血症患者中的安全性和

5、有效性。该试验共纳入了381例患者，并随机分配至安慰剂和各剂量组（6mg、12mg、18mg和30mg）o研究结果显示，在第8周时，与安慰剂组相比，各剂量的MK-0616均可显著降低患者的1D1-C水平，且MK-O616具有较好的安全性和耐受性。图2MK-O616降低1D1-C的疗效相关链接：PCSK9抑制剂MK-O616可显著降低1D1-C水平，且耐受性良好|ACC20232.ATP枸檬酸裂解酶抑制剂贝派地酸(Bempedoicacid)是一种前药,需经肝脏极长链乙酰辅酶A合成酶1(ACSV11)激活。激活后的贝派地酸与他汀类似，可抑制肝脏胆固醇合成。C1EAROutcomes试验旨在探究贝

6、派地酸对心血管结局的影响，研究共纳入13970例患者，并随机分为贝派地酸组(6992例，180mg/d)和安慰剂组(6978例)。主要终点为主要不良心血管事件的复合终点事件，定义为心血管疾病死亡、非致命性心梗、非致命性卒中或冠脉血运重建。中位随访40.6个月。研究显示，6个月后，贝派地酸组患者的1D1-C水平较安慰剂组降低29mgd1,降低的百分比差异为21%,提示贝派地酸可使患者获益。贝派地酸组的主要终点事件发生率显著低于安慰剂组(11.7%vs.13.3%;HR=0.87;P=0.004);非致命性心梗(8.2%vs.9.5%;HR=0.85;P=0.006)、致命或非致命性心梗(3.7%

7、vs.4.8%;HR=0.77;P=0.002)、冠脉血运重建(6.2%vs.7.6%;HR=0.81;P=0.001)的发生率亦是如此。此外，贝派地酸治疗不增加患者患者的肌病和糖尿病发生率，但痛风和胆囊炎发生率升高。降低甘油三酯(TG)水平培马贝特(Pemafibrate)是一种选择性PPAR-源节剂，可通过特异辅因子调节特异性靶基因，规避贝特类药物的非选择性。2018年发表的一项研究显示,0.4mgd培马贝特的疗效与200mg/d的非诺贝特类似。为此，研究人员进行了PROM1NENT试验，探究培马贝特对糖尿病患者心血管结局的影响。结果显示，Pemafibrate可使TGx极低密度脂蛋白胆固

8、醇(V1D1-C)、残余胆固醇和ApoCff1降低20%-30%,但未降低心血管事件的发生和死亡风险。此外，Omega-3多不饱和脂肪酸(EPADHA)可作用于多靶点,不仅可全面调脂，同时具有保护血管、抗血小板聚集等功能，但现有研究结果并不一致。同时降低TG和1D1-C水平1ANGPT13抑制剂(1)ANGPT13单抗Evinacumab是一种重组全人源的靶向血管生成素样蛋白3(ANGPT13制IgG4亚型的单克隆抗体,能结合并抑制ANGPT13o2023年，NEngU例。4发表的一项2期随机对照试验估了Evinacumab(皮下注射和静脉注射两种研究设计方案应使用PCSK9抑制剂和最大耐受剂

9、量他汀类土依折麦布降脂药治疗的难治性高胆固醇血症患者（伴ASCVD患者1D1-C70mg/d1或1D1-C1OOmg/d1的高危患者）中的有效性和安全性。研究的主要终点为从基线到16周时1D1-C降低百分比。研究表明，应用Evinacumab可降低1D1-C和TG等其他可导致粥样硬化斑块的脂蛋白的水平，且具有良好的耐受性。2023年，/VE例ea发表的另一项试验在纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者中探究了Evinacumab的疗效。研究显示，第24周时，治疗组的1D1-C水平降低了47.1%,安慰剂组则增加了1.9%（1S平均差异为-49.0%,P70mg/d1且TG400mg/d1的高

10、胆固醇血症患者。患者随机接受5mg、IOmg的ObiCetraPib治疗或安慰剂治疗，为期8周。治疗期结束后，继续进行4周的安全性随访和15周的药代动力学随访。研究显示，治疗8周后，Obicetrapib5mg组和10mg组的1D1-C水平较基线分别降低42%和51%(P0.001)。Obicetrapib5mg组和Iomg组的1p(a)分别降低33.8%和56.5%oObicetrapib治疗组的TG略有下降。ObiCetraPib组HD1-C水平显著增加，Obicetrapib5mg组和Iomg组分别增加135%和165%。ObiCetraPib组不良事件的发生风险与安慰剂组无显著差异。ROSE研究结果提示，ObiCetraPib可以剂量依赖性方式显著降低non-HD1-CxapoB和1p(a)水平,且安全性较好。小结 降低1D1-C:新靶点包括AC1z新型药物包括PCSK9siRNA和口服制剂； 降低TG的新型药物：高选择性PPARa激动剂和高纯度鱼油； 同时降低TG和1D1-C的新靶点：ANGPT13单抗和AS0、apCIASO; 降低1p(a)的新型药物：ASO和siRNA;升高HD1-C和降低1D1-C的药物:CETP抑制剂Obicetrapibo