最新：初乳口腔免疫疗法应用于超极低出生体重早产儿的研究进展.docx

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1、最新：初乳口腔免疫疗法应用于超/极低出生体重早产儿的研究进展随着新生儿重症监护技术的提高，超低出生体重(extreme1y1owbirthweight,E1BW)或极低出生体重(Very1owbirthweight,V1BW)早产儿的抢救成功率和存活率得到显著提高1。但是，E1BW/V1BW早产儿患病率和死亡率较高，感染常常是重要原因，主要包括晚发型败血症(Iateonsetsepsis,1oS)和新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizingenteroco1itis,NEC)2o大量研究显示，母乳喂养可降低早产儿医院感染、1OS和NEC等发生率,还可增强神经行为的发育3,4,567,8。因

2、此，新生儿专家倡导在新生儿重症监护病房(neonata1intensivecareunit,N1CU)开展母乳喂养。E1BW/V1BW早产儿因存在疾病、母婴分离和母乳管理困难等因素，使母乳喂养面临诸多挑战5。对于病情危重、吸吮和吞咽能力较差的E1BW/V1BW早产儿,母乳喂养的开展更加困难，通常早期需要通过肠外营养和管饲喂养来满足生长发育需求。2009年，美国拉什医学中心Pau1aMeier教授提出初乳口腔免疫疗法的概念,在肠外营养和管饲喂养阶段，初乳可作为初期的口腔护理方法，起到消化道、呼吸道黏膜和全身性免疫保护作用，同时还可缩短达到全肠道喂养时间9。本文就初乳口腔免疫疗法应用于E1BW/V

3、1BW早产儿的研究进展总结如下。一、初乳口腔免疫疗法的概述新生儿出生后即暴露于大量的微生物、异种蛋白及化学物质中，黏膜相关淋巴组织是重要的免疫器官10,胃肠和口咽黏膜相关淋巴组织是重要的组成部分9。新生儿早期，免疫球蛋白主要来源为母乳，生后24h内可将母乳中的IgA经胃肠吸收入血液，提高循环抗体水平,24h后多数不能再吸收，仅停留于肠道局部发挥作用11。口腔黏膜有面积较大且性质稳定的平滑肌，其吸收部位包括颊黏膜和舌下黏膜，这些部位最有利于药物和其他物质吸收进入体循环9。初乳中含有多种细胞因子及免疫活性物质，包括超过13种生长因子、68种细胞因子、415种蛋白质和200种以上的寡聚糖等,含有丰富

4、的SIgA,具有抗菌、抗炎、抗氧化和免疫调节功能。通过口腔涂抹或口腔滴注，免疫因子与口咽部淋巴组织相互作用，抑制促炎性细胞因子的分泌，提高血液中免疫保护因子水平12,调节肠道正常菌群，对促进E1BW/V1BW早产儿消化道成熟具有积极的作用213。2 .初乳口腔免疫疗法的概念：初乳中含有大量免疫保护因子，中国医师协会新生儿科医师分会营养专业委员会及儿童健康专业委员会母乳库学组专家建议初乳尽量经口途径给予14,但E1BW/V1BW早产儿尚未建立协调的吸吮-吞咽-呼吸机制，需要肠外营养和管饲喂养，而初学杯能经肠外喂养9,管饲喂养又降低了初乳的保护作用5。在生后1周内，E1BW/V1BW早产儿因胃肠道

5、发育不成熟、应用抗生素及菌群失调等因素，常存在喂养不耐受和感染的危险。因此，E1BW/V1BW早产儿无法经口摄入母乳时需要一种替代途径z2009年Pau1aMeier研究小组首先提出初乳口腔免疫疗法的概念，即在E1BW/V1BW早产儿肠外喂养和管饲喂养阶段，用生母的初乳进行口腔擦拭9。3 .初乳口腔免疫疗法的操作方法：初乳免疫疗法的概念被提出后，国内外进行了有关初乳口腔免疫疗法的研究，操作方法基本相同口2,13/4,15/6/7,均采用冷藏或冷冻初乳，经消毒加热后进行口腔涂抹或口腔滴注,但操作时机与频次不同。2010年，Rodriguez等15报道了较精确的操作方法，产妇分娩后24h内开始使用

6、电动泵奶器进行双侧乳房吸奶，23h1次，每日8次，用标记好的无菌收集杯收集产妇初乳，收集后快速送到NICU冰箱内保存。在新生儿生后48h内，用Im1注射器抽取初乳0.2m1进行口腔滴注，每侧0.1m1,每次时间不少于2min。2015年，RodrigUeZ等2采用同样方法延长初乳使用时间，在新生儿生后48h内每2h1次，48h后3h1次，至校正胎龄32周。季福婷等13在新生儿生后7d内每4h应用初乳口腔擦拭1次。Seige1等16在新生儿生后48h内开始使用无菌棉签蘸取初乳，每次约0.2m1,进行口腔（舌、颊两侧等）擦拭护理。虽然研究者对初乳口腔免疫疗法的安全性和可行性均有报道，但实施的最佳时

7、机和频次尚无统一定论。1 降低1OS发生率:由于早产儿免疫功能缺陷，尚未建立成熟的肠道黏膜屏障，外界细菌可通过未成熟的黏膜屏障到达血液中，引发败血症。新生儿1OS是导致新生儿死亡的重要原因18,19,大多起病隐匿，临床症状不典型、无特异性，病情进展迅速，易导致神经系统后遗症，病死率达10%50%20o目前临床上预防新生儿1oS的方法有早期母乳肠内喂养、应用免疫球蛋白、减少侵袭性操作和加强手卫生等21。母乳中含有分泌性抗体、益生元和乳铁蛋白等,能够促进新生儿免疫功能成熟。研究显示,母乳喂养的新生儿1OS发生率较对照组降低22。1ee等12选择胎龄28周、出生体重400450g的早产儿启生后489

8、6h开始实施初乳口腔免疫疗法3h1次，连续3d,生后1周尿液中SIgA为使用生理盐水进行口腔护理对照组早产儿的2.7倍,生后2周为4.8倍,乳铁蛋白、白细胞介素2水平均较高,而1OS发生率远低于对照组。Rodriguez等15研究显示，初乳滴注组早产儿尿液中SIgA水平显著升高。但也有研究指出初乳口腔免疫疗法虽然提供了免疫保护作用，但并不能降低1OS发生率9。因此，初乳口腔免疫疗法是否能够降低1OS发生率,且实施的频次和时间尚需进一步研究证实。2 .降低NEC发生率：NEC是一种严重威胁新生儿生命的疾病也是NICU最常见的胃肠道急症。近年来，随着E1BW/V1BW早产儿病死率下降，NEC发病率

9、逐渐增多。据不完全统计,目前国内NEC病死率为10%50%11.研究表明母乳喂养可降低新生儿NEC的发生率3,4,母亲乳汁能够帮助机体建立最佳胃肠道微生物环境，维持内环境平衡。Rodriguez和CaPIan23提出初乳口腔免疫疗法预防NEC的机制包括以下5个方面：加强初乳中的细胞因子与口咽黏膜组织之间的相互作用；（2）建立抵御病原体的黏膜屏障保护；（3）使黏膜吸收保护性的生物因子；（4）低聚糖的益生菌作用；（5）抗炎作用和抗氧化作用。Seige1等口6采用新鲜初乳对E1BW/V1BW早产儿实施初乳口腔免疫疗法，自生后48h内开始，4h1次，连续5d,虽然初乳组NEC发生率低于对照组，但差异无

10、统计学意义。因此，初乳口腔免疫疗法如何实施才能降低NEC发生率仍需进一步研究。3 .降低呼吸机相关性肺炎（VentiIator-associatedpneumonia,VAP）发生率：对于机械通气患儿，严格有效的口腔护理是对气道的重要保护，目前常用的口腔护理液有0.9%氯化钠、洗必泰和碳酸氢钠溶液,但都存在不足24。张玉玲等24、ThibeaU和B。UdreaUX25研究显示，使用母乳进行口腔护理可预防新生儿VAP发生。进行口腔护理的母乳包括初乳、过渡学侨口成熟乳，每4h1次，直至患儿能自行哺乳24。母乳中SIgA可阻止细菌黏附在呼吸道黏膜，乳铁蛋白能够通过抗炎作用杀灭微生物。应用母乳进行口腔

11、护理可刺激唾液分泌，弥补机械通气导致的唾液分泌减少，从而降低天然防御屏障作用的缺陷。应用母乳进行口腔护理是安全可行的，可加入到新生儿VAP集束化管理措施中25,但不同时期母乳预防VAP的作用目前尚无报道，还需要进一步研究证实。4 .缩短达全肠道喂养时间：E1BW/V1BW早产儿的喂养和营养摄入对于减少出生早期的合并症，或对远期体格发育，以及精神神经发育均会产生重要的影响26。2015年加拿大极低出生体重儿喂养指南27首先将达到足量肠内营养定义为150180m1(kgd)。建议出生体重1000g早产儿生后2周达足量肠内营养;出生体重10001500g早产儿生后1周达足量肠内营养。能否按照预期时间

12、达足量肠内营养，除与开奶时间、加奶速度有关，还与积极预防和控制医院感染，以及开奶时选择母乳喂养有关，这些因素均影响消化系统对肠内喂养的耐受性27。Seige1等16研究显示，生后48h内实施初乳口腔免疫疗法的E1BW早产儿经口喂养的时间和喂养量达到100m1(kgd)的时间均短于对照组，校正胎龄36周时体重高于对照组。季福婷等13使用生母冷藏初乳对V1BW早产儿进行口腔滴注，4h1次，0.2m1/次,连续7d,结果发现初乳口腔滴注可改善V1BW早产儿喂养状况，减少胃潴留的发生，缩短患儿达全肠道喂养时间。三、总结初乳口腔免疫疗法不仅可以对E1BW/V1BW早产儿起到免疫保护作用，降低NICU相关

13、感染发生率，还可促进患儿及早经口喂养，缩短达全肠道喂养时间。对于E1BW/V1BW早产儿，初乳口腔免疫疗法被认为是一种简单易行、经济且安全的方法14,28。但是，对于初乳口腔免疫疗法的实施时机和频次尚无统一标准，国内在此方面研究较少，仅限于对喂养和营养相关指标的观察。因此，需要更多有关初乳口腔免疫疗法应用于E1BW/V1BW早产儿的研究，深入探索初乳口腔免疫疗法应用于E1BW/V1BW早产儿的免疫机制、有效性、可行性和安全性。引用本文：赵希平，向美芹.初乳口腔免疫疗法应用于超/极低出生体重早产儿的研究进展J.中华新生儿科杂志2018,33(1):76-78.DOI:10.3760cma.j.issn.2096-2932.2018.01.020