最新：伯特-霍格-杜布综合征诊治和管理中国专家共识.docx

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1、最新：伯特霍格杜布综合征诊治和管理中国专家共识伯特-霍格-杜布综合征(Birt-Hogg-Dubesyndrome,BHD)是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，其临床特征为弥漫性肺部囊状病变、自发性气胸、皮肤纤维毛囊瘤或毛盘瘤和多种类型的肾脏肿瘤。BHD综合征发病机制与第17号染色体的卵泡素蛋白(fo11icu1in,F1CN)相关基因功能丢失变异有关。近年来我国BHD综合征病例报道数量逐年攀升，与欧美高加索人群比较，BHD综合征中国人群多累及肺部，主要呈弥漫性囊状病变并常导致气胸，而肾脏和皮肤受累相对少见，故临床上漏诊和误诊较普遍，缺乏规范诊疗与科学管理。为进一步提高BHD综合征诊治和管理水

2、平，特邀请全国相关领域专家制定本专家共识。本共识通过投票形成15条专家推荐意见，具体包括临床评估、诊断标准、鉴别诊断、治疗、随访以及家系管理等，特别是根据我国实际国情，优化了诊断标准。旨在通过本专家共识，推动BHD综合征规范诊疗和科学研究，改善患者预后。一.概述伯特-霍格-杜布综合征(Birt-Hogg-Dubesyndrome,BHD)又称Hornstein-Knickenberg综合征,是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，其临床特征为肺部弥漫性囊状病变、或伴自发性气胸、皮肤纤维毛囊瘤或毛盘瘤和多种类型的肾脏肿瘤【1】。BHD综合征的发病与第17号染色体的卵泡素蛋白(fo11icu1in,V

3、)相关基因功能丢失变异有关,3。近年来，随着我国临床医师对BHD综合征认识的不断提高，病例不断见诸报道45,6,7,8,9,10f11o与欧美高加索人群比较，亚洲人群BHD综合征多累及肺部，表现为双侧、多发肺部囊状病变，有自发性、复发性气胸风险，而肾脏和皮肤受累报道相对较少，因此临床上漏诊和误诊并不少见3,4,12,13,缺乏正确规范的诊疗和科学管理。为进一步提高BHD综合征诊治和管理水平,来自全国各地、多学科组成的BHD综合征诊治和管理专家共识编写专家组，检索国内外相关文献并在充分复习重点文献、评估国内外相关研究进展的基础上，结合我国实际情况，讨论制定本专家共识（以下简称共识）o旨在通过本共

4、识，推动该病规范诊疗、全程管理及科学研究，改善患者预后。共识在国际实践指南注册与透明化平台注册（http:/www.guide1ines-regestry.org,注册编号：PREPARE-2023CN283）。专家组收集临床医务工作者在BHD综合征诊疗过程中最为关注的临床问题进行了多轮讨论，在方法学专家指导下评估国内外证据，并结合我国国情,采用De1phi法经过专家投票（附录表1）最终确定15条推荐意见，内容包括临床评估、诊断、鉴别诊断、治疗、随访及家系管理等，特别是根据我国国情，改良并优化了诊断标准。对于存在分歧的推荐意见，至少需要50%参与者认可且持相反意见的比例20%,未满足此标准则不

5、形成推荐意见。二、流行病学和疾病负担BHD综合征的全球确切发病率与患病率尚不清楚，根据BHD综合征基金会相关数据，截至2017年，全球已报道超过600个BHD综合征家系。采用不同统计计算方法，BHD综合征的发病概率差异较大。MUIIer等口4通过自发性气胸流行病学数据和贝叶斯定理计算出普通人群中BHD综合征的患病率约为1.86/1OOOOOOo最近美国Savatt等15对13.6万人进行全外显子测序，发现35例患者带有F1CN基因的致病和(或)可能致病变异(1/3885),其中23例患者具有BHD综合征相关临床表现，但只有4例(4/35z11.4%)既往诊断为BHD综合征，提示其发病率被严重低

6、估。截至2023年底，我国已报道来自143个家庭的287例患者I”。三、临床表现1.肺部表现：肺是BHD综合征最常累及的脏器之一，亚洲国家BHD综合征肺部受累发生率高于欧美国家4,13。以肺部受累为首发表现患者超过60%9。肺部受累主要表现为弥漫性囊状改变和自发性气胸。85%98%的亚洲BHD综合征患者存在肺部囊状改变4,9,12,13,16,17,大多数患者没有症状，但发生自发性气胸的风险较高，58%71%患者有自发性气胸病史，首次气胸多发生在40岁前13,18。少量气胸可以无症状，严重者可出现呼吸困难和胸痛、呼吸音减弱甚至消失。BHD综合征患者气胸发生风险是无BHD综合征家族成员的50倍t

7、近年来国内外学者进一步分析了V基因变异与气胸发生的相关性。一项德国队列研究显示HQV致病变异基因c.250-2AG(77%)和c.1300GC(59%)较变异基因c.1285dup(37%)显著增加了BHD综合征发生气胸的风险【2。Io最新Wang等121分析安徽省76例BHD综合征基因和表型的相关性发现，13号外显子大片段缺失和点变异的气胸发生率分别为91%和58%，值0.047差异存在统计学意义。BHD综合征对肺功能的影响较小,引起低氧或呼吸衰竭并不常见【222.皮肤表现：皮肤病变主要表现为纤维毛囊瘤、毛盘瘤，可伴有软垂疣。纤维毛囊瘤和毛盘瘤是单一病理过程的不同阶段。纤维毛囊瘤是该病的特征

8、性表现，出现在欧美90%的皮肤损害的BHD综合征患者中，常分布在面部、颈部、躯干上部23,见图1。纤维毛囊瘤为多发、肤色或略白色、圆顶状、直径为15mm的丘疹，其数量通常在5100个不等。组织学上，表皮大致正常，真皮可见呈囊状扩张的毛囊样结构，从中央毛囊发出多个吻合的上皮细胞条索，形成类似脚手架外观24,被成纤维细胞围绕。82%92%的欧美患者存在皮肤病变，而我国患者皮肤病变发生率约18%68%9,13.皮肤病变多在成年后发现，伴随年龄增长发病率增加，且有数量增多趋势。日本的研究结果显示，患者年龄30、50和60岁的皮肤病变发生率分别为50%、70%和100%25图1BHD综合征患者的面部纤维

9、毛囊瘤，图IA可见鼻旁区域多发、肤色的小丘疹周1B为纤维毛囊瘤组织病理切片图像HE中倍放大）,可见增殖的毛囊上皮及周围富含纤维细胞的间质组织3.肾脏表现：约25%35%的BHD综合征患者会发生肾脏肿瘤，通常为双侧、多灶性且生长缓慢；肿瘤诊断的中位年龄为4650岁19,23,26,27。最常见的肿瘤病理类型是混合性嗜酸-嫌色细胞肿瘤（50%）、嫌色细胞癌（34%）和嗜酸细胞瘤（9%）,见图2。少见类型包括透明细胞癌和乳头状肾癌。此外，患者肾脏的另一个特点是嗜酸细胞增多，可表现为镜下肾实质中散在分布的微小嗜酸细胞聚集病灶，可能是肾肿瘤的癌前病变【28】。我国报道的肾脏受累发生率较低,其中肾癌约7.

10、2%,肾脏血管平滑肌脂肪瘤约14%,肾囊肿约8.6%12。与VOnHippe1-1indau综合征（VH1综合征）等其他遗传性肾癌相比，BHD综合征的肾肿瘤出现远处转移的概率较低，可能与该病嫌色细胞癌为主的病理类型相关。图264岁女性BHD综合征患者的肾脏肿瘤，肾脏增强CT轴位图示右肾见两枚类圆形软组织肿块（图2A和图2B箭头所示）,边界清晰，密度均匀，均匀强化；手术病理证实均为嫌色细胞癌4.BHD综合征少见的临床表现：主要包括结肠癌【29、支气管肺癌（3。等恶性肿瘤。这些表现是否真正与BHD综合征相关仍有待确定2,31。【推荐意见1】HaV是目前唯一确定的BHD综合征致病基因，对家系样本进行

11、测序分析有助于快速鉴定致病基因变异。可根据患者实际情况选择一代测序、M1PA或NGS等变异检测方法。（投票专家43人；赞成43票，反对。票，弃权0票）。四、F1CN基因及分子诊断方法V基因位于染色体17p11.2上，包含14个外显子，翻译起始密码子位于外显子4。F1CN蛋白由579个氨基酸组成，在包括皮肤、肺脏、肾脏等大多数组织中表达【32】。F1CN蛋白是一个保守但不含已知结构域的蛋白，其功能尚待阐明。迄今为止，对F1CN功能研究支持其在多种代谢途径和细胞过程中的作用，包括mT0RC1途径的调节、PGC1/口线粒体生物发生的调节、细胞间黏附和RhoA信号传导等（图1ongin结构域DENN结

12、构域F1CN1-；15791ongin-DENN站构”图3BHD综合征的发病分子机制，图3A为卵泡素蛋白（F1CN）与其伴侣蛋白（FNIP1/2）的结构域组织；图3B为F1CN蛋白所涉及的生物学过程的简略示意图：（左）作为RagC/D的GAP,促使mT0RC1磷酸化转录因子EB（TFEB进而负向调控TFEB的入核转录过程（中）抑制能量应激激酶AMPK的活性，负向调控PGCI-介导的线粒体生物发生过程；（右）抑制细胞骨架肌动蛋白调节分子RhoA活性，同时促进上皮钙黏蛋白E（E-cadherin）活力进而增加细胞黏附能力F1CN是目前唯一确定的BHD综合征致病基因，在患者检测出该基因的致病胚系杂合

13、变异是BHD综合征的确诊金标准【33。研究表明携带胚系杂合变异同时伴随体细胞变异或杂合性丢失的患者更易出现肾癌等肿瘤的表型34）。有研究认为，以。V失活变异导致TFE3/TFEB过度激活可能是引发BHD综合征的主要原因35,36o在小鼠肾脏特异性敲除V基因促发肾脏囊性或实体瘤，可复制出BHD综合征患者肾癌表型；同时在小鼠肾脏敲除F1CN和N8基因能够阻遏肿瘤发生。已经鉴定的HQV变异可见于整个基因包括编码区和非编码区。根据人类基因突变数据库（professiona12023.4）记录,4。V致病变异共265种按照频率高低分布如下小片段缺失（32.8%）,无义变异（17.4%）,剪接变异（14.

14、0%）,大片段缺失（11.3%）,错义变异（10.2%）,小片段插入（9.8%）,小片段缺失及插入（3.4%）,大片段插入（0.8%）和调控区域变异（04%）其中热点变异为11号外显子po1yC缺失或重复（285de1C或c.1c.1285dupC）,中国汉族人群BHD综合征患者携带c.1285de1C或c.1285dupC变异可高达1/41”。F1CN致病性变异的判定依据包括家系分析和分子检测结果。移码和无义变异、基因内大片段缺失或重复等可导致F1CN蛋白失活的变异可判定为致病变异，而非经典剪接位点变异和错义变异需通过进一步的实验和多个家系分析确定变异的致病性【37】。HQV基因一代测序（s

15、angersequencing）和多重连接探针扩增技术（mu1tip1ex1igation-dependentprobeamp1ification,M1PA）以及二代测序（next-generationsequencing,NGS）包括靶向基因包（Targetedgenepane1）、全外显子组测序（who1eexomesequencing,WES）和全基因组测序（who1egenomesequencing,WGS）方法均可用于BHD综合征致病基因变异鉴定。由于NGS检测通量非常高，还能鉴定包括大片段缺失或重复、影响mRNA剪接的深度内含子变异等复杂变异，且近来检测成本降低，已成为临床基因变异

16、检测的主流技术38。五.影像学1.常用影像学检查方法。（1）X线胸片：主要用于观察气胸；（2）胸部CT:主要用于观察肺部囊状病灶及气胸;（3）腹部超声、CT/MR平扫及增强扫描：主要用于观察肾脏病变。由于超声对肾脏肿瘤的准确度较低，CT/MR平扫及增强扫描是诊断肾脏肿瘤的主要影像学检查方法，尤其是增强扫描对肿瘤类型的诊断及鉴别诊断至关重要。而反复CT检查存在X线辐射风险，所以MR检查是BHD综合征患者监测肾脏病变推荐使用的影像学检查手段。【推荐意见2】BHD综合征患者应行胸部CT评估肺部囊状病变，常规评估肾脏有无肿瘤病灶，可以酌情选择下列检查方法（超声、增强CT或MR）。（投票专家43人；赞成43票，反对O票，弃权O票）。2.BHD综合征临床关键问题的影像学评价。（1）肺部病变：主要表现为囊状改变，常为双侧、多发、大小不一（病灶