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1、急性百草枯中毒诊治专家共识百草枯是一种高效能的非选择性接触型除草剂,喷洒后起效迅速,遇土失活,在土壤中无残留,除草成本低效果好,因此得到广泛应用。但其对人畜具有很强的毒性,在生产及生活中接触导致急性中毒的现象屡有发生,曾一度成为农药中毒致死事件的常见病因。近年来,我国百草枯专项整治已取得了显著成效,百草枯中毒患者也明显减少,但在临床工作中仍发现有百草枯中毒的患者,而且存在敌草快、草甘瞬等除草剂与百草枯混配和被百草枯替换的现象,因此百草枯中毒的诊治仍需引起重视。急性百草枯中毒是指短时间内接触百草枯后出现的以急性肺损伤为主,伴有肝、肾等多器官损伤的中毒性疾病,经口服中毒的患者病死率高,严重时可达5
2、0%70%,多死于呼吸衰竭。百草枯的致死摄入剂量约为2040mgkg,相当于515m120%百草枯水溶液。目前无特效解毒剂,治疗方法仍在探索中。急性百草枯中毒诊治专家共识(2013)的发表规范了各级医院临床医师对急性百草枯中毒的诊治,距今已9年,期间关于百草枯中毒诊治也有了一些新的进展,诊治共识也需随之更新,遂成立共识筹划工作组,检索并筛选文献,结合自身临床经验,制定本共识(国际实践指南号IPGRP-2023CN097,注册日期:2023-03-01),以期为临床诊治急性百草枯中毒提供更好的参考。1 制定过程与推荐依据本共识是由来自全国急诊医学、重症医学、肾脏病学和毒理学等相关领域专家所组成的
3、多学科团队共同讨论制定,结合国内外最新研究进展、相关指南及共识,通过函审、线下/线上讨论会等方式,反复讨论、修改后最终定稿。专家成员对推荐意见逐一进行了表决,在最终轮投票进行表决时达成一致。2 百草枯的毒代动力学及毒理机制2.1百草枯的理化性质百草枯化学名称是1,-二甲基-4,4-联嗽喷阳离子盐,属水溶性、小分子物质,一般为二氯化合物或双硫酸甲酯,固体纯品为白色晶体,生产时常加入警戒色(大多为墨绿色或蓝绿色)、臭味剂、催吐剂和增稠剂。1.2 百草枯中毒的毒代动力学吸收:百草枯可经消化道、呼吸道和皮肤吸收,其中消化道是最常见的(81.29%)。经口摄入的百草枯主要吸收部位是小肠,吸收率为5%15
4、%,食物的摄入可减少百草枯的吸收,百草枯对胃肠道的广泛腐蚀损伤会增加其吸收,尽管百草枯的吸收率不高,但吸收速度快,血浆浓度0.540h可达到峰值。分布:吸收入血的百草枯可迅速随血液分布至全身各组织器官,其表观分布容积为1.2161kg,分布半衰期为5h。肺是百草枯损伤的主要靶器官,百草枯可被I型及II型肺泡上皮细胞主动摄取,导致其在肺中的浓度可达血浆中浓度的610倍。肌肉被视为体内百草枯的存储库,可缓慢释放百草枯入血,这可能是百草枯中毒数周后有些患者的血浆或尿液中仍可检测出百草枯的主要原因。代谢:吸收入血的百草枯与血浆蛋白结合少(5%),基本呈游离状态,很少在体内代谢,消除半衰期为84ho排泄
5、:经口摄入的百草枯未被胃肠道吸收的部分经粪便排出;被胃肠道吸收入血的部分在体内很少降解,主要以原形随尿液排出,也有微量随乳汁和胆汁排出。肾功能正常时,血液中90%的百草枯可在24h内经尿液排出,10%进入组织再次缓慢释放入血;当肾功能受损时,百草枯清除率可降低1020倍。1.3 百草枯中毒的毒理机制百草枯中毒的毒理机制尚不完全明确,目前认为主要包括氧化应激、线粒体损伤、免疫和炎症失衡、DNA损伤及细胞凋亡等方面。1.3.1 氧化应激百草枯的主要致病机制是氧化应激反应。百草枯进入机体后消耗各器官的还原酶,使氧化和抗氧化反应失衡,产生大量氧自由基,破坏细胞膜和细胞结构引起细胞损伤,对机体造成损害。
6、1.3.2 线粒体损伤百草枯进入线粒体后,会被电子传递链中的复合物I还原,形成单价百草枯自由基阳离子,与氧气反应形成超氧化物,进而使线粒体内膜脂质过氧化,造成线粒体功能紊乱。此外,百草枯进入细胞后可诱导线粒体膜通透性增加(活性氧过量、Ca2+超载等原因),导致膜去极化、解耦联和基质肿胀,引起线粒体不可逆损伤,最终导致细胞坏死或凋亡。1.3.3 免疫和炎症失衡百草枯中毒可引起免疫细胞过度激活和细胞因子失衡。包括免疫细胞在内的多种细胞(中性粒细胞、肺巨噬细胞和肺成纤维细胞等)及其产生的细胞因子(白介素、肿瘤坏死因子-G、转化生长因子-B和血管内皮生长因子等)形成复杂的调节网络,共同参与调控百草枯导
7、致的早期炎症反应和后期肺纤维化。1.3.4 DNA损伤及细胞凋亡百草枯可导致DNA损伤,引起核浓缩和DNA碎片化,造成基因的异常表达和细胞凋亡程序的启动。3 百草枯中毒的诊断3.1 百草枯服用或接触史临床常见百草枯中毒为消化道吸收,多为自服或误服,注射途径极为少见。一般情况下,完整的皮肤能够有效阻止百草枯的吸收,但长时间接触、阴囊或会阴部被污染、破损的皮肤大量接触,仍有可能造成全身毒性。3.2 百草枯中毒的临床表现3.3 .1口服中毒临床表现消化系统:百草枯腐蚀性较强,可导致口腔和咽部疼痛、灼烧感、发音困难、吞咽困难、黏膜糜烂溃疡以及食管黏膜表层剥脱症,还能引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻,甚至呕血
8、、便血等胃肠道症状,严重者可并发食管和胃穿孔。百草枯可导致肝脏肿大、黄疸及肝功能各项指标异常,严重者可出现肝衰竭。此外,百草枯中毒还可导致胰腺损伤,表现为腹痛,淀粉酶、脂肪酶升高,且胰酶越高预后越差。呼吸系统:百草枯靶向作用于肺,前期主要表现为急性肺损伤,后期表现为进行性肺纤维化。中重型患者呈亚急性过程,多在37d左右出现胸闷、气短,常在1421d呼吸困难达到高峰,肺功能明显受损,此后发生肺纤维化,多死于呼吸衰竭;暴发型患者病情进展迅速,有的患者Id内即可出现肺水肿、肺出血和胸腔积液等,常在数小时至数天内死于循环衰竭或(和)急性呼吸窘迫综合征;少数患者可出现气胸、纵隔及皮下气肿等并发症。泌尿系
9、统:百草枯主要以原形经肾脏排出,其在肾脏的分布仅次于肺,早期甚至高于肺,肾损伤常早于肺损伤,与患者预后关系密切。可出现蛋白尿、血尿,血肌酎和尿素氮升高,严重者可发生急性肾衰竭。神经系统:百草枯的急性神经毒性多见于严重中毒患者,表现为头痛、头晕、嗜睡、烦躁不安、手震颤、抽搐、意识障碍和认知能力下降等症状。循环系统:百草枯可引起心脏自主神经失衡和心脏电生理改变,损害心功能导致中毒性心肌炎,表现为胸闷、心悸、血压下降、心电图ST段和T波改变,严重者甚至猝死。百草枯中毒后血液呈高凝状态,长期卧床可能增加血栓形成风险。3.3.1 局部接触临床表现局部损伤具有浓度依赖性,由于百草枯的腐蚀作用,局部毒性主要
10、表现为接触性皮炎和黏膜化学烧伤,接触百草枯浓度高或时间长时也可出现全身毒性表现。皮肤接触百草枯后,表现为皮肤红斑、水疱、溃烂,也有导致中毒性表皮坏死松解症的报道,暴露处皮肤有破损者可引起全身症状,严重者导致死亡。会阴部皮肤的百草枯吸收速率高于其他部位皮肤,容易引起全身毒性。眼部接触百草枯后可引起化学性灼伤,出现刺激症状,如流泪、畏光、结膜充血、视物模糊、翳膜形成、睑球粘连和角膜穿孔等。呼吸道吸入可出现鼻咽部刺激症状,如喷嚏、咽痛、充血等,长期吸入喷雾微滴会引起鼻出血,大多数商业喷洒设备产生的百草枯微滴100m,可防止吸入途径引起严重中毒,但确有呼吸道吸收致中毒的病例发生。3.3.2 注射途径临
11、床表现通过血管、肌肉和皮肤等部位注射比较罕见,但临床表现更凶险,预后更差。3.4 百草枯中毒的辅助检查3.4.1 毒物检测对血液、尿液、胃内容物及残留毒物进行检测是百草枯中毒临床确诊的重要依据。血液、尿液百草枯浓度测定可明确诊断并帮助判断预后,但随着时间推移,血、尿百草枯浓度逐渐降低甚至难以测出。百草枯定量检测可采用高效液相色谱法、高效液相色谱-质谱联用等方法,这些方法精密度好、敏感度及准确度高,而被越来越广泛地使用。在缺乏定量检测设备的地区,可采用碳酸氢钠-连二亚硫酸钠定性及半定量检测方法,简单易行,成本较低,适宜于急诊抢救和基层单位,但敏感度与精确度较低,检测限也较高,对于极微量样品定量存
12、在困难,具体方法:留取患者尿液10m1,加入现配的碳酸氢钠溶液(100mg/2m1)与连二亚硫酸钠粉末(50mg)的混合液(连二亚硫酸钠属于强还原剂,要远离火源,避免潮湿,操作者注意个人安全防护),混匀后对比半定量比色卡。推荐意见1:对诊断百草枯中毒患者要立即行血和尿百草枯检测并对检测方法客观评估,之后酌情检测频次,指导诊治,直至血和尿百草枯检测结果阴性。(证据等级I,推荐强度A)3.4.2 常规检查入院后常规检查包括:血、尿、便常规,肝肾功能、电解质、心肌酶、凝血功能、淀粉酶、脂肪酶、传染病和动脉血气等实验室检查,以及心电图、肺部影像学检查,必要时行腹部和头颅的影像学检查。有条件可检查C反应
13、蛋白、降钙素原、白介素6等以更好地了解炎性反应程度。血常规表现为白细胞总数和中性粒细胞百分比增加,常被纳入百草枯中毒预后评估,是预测患者预后的重要指标;生化检查常有丙氨酸转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、尿素氮、肌酎、肌酸激酶明显升高,提示相应的器官损伤;血气分析可见动脉血氧分压、二氧化碳分压下降,pH、碱剩余、碳酸氢根离子降低,提示百草枯中毒可造成低氧血症、过度换气和代谢性酸中毒;心电图可见心肌缺血损伤或坏死等表现。肺部影像学变化可滞后于临床症状表现,随病程进展而改变。肺部CT改变随中毒程度不同而表现各异,轻型中毒可无明显异常,或仅表现为肺纹理增多及小斑片状密度增高影,也可有肺间质病变,表现为肺
14、野透亮度减低或轻微磨玻璃样变、散发局灶性肺纤维化和少量胸腔积液等,随时间迁移,病灶可完全吸收。中重型中毒呈渐进性改变,早期(Vd)表现为肺纹理增粗、叶间裂增宽,渗出性改变、片状磨玻璃密度影或实变以肺底及外带为主,可有胸腔积液;中期(714d)为快速进展期,呈向心性进展,肺渗出样改变或毛玻璃样改变范围迅速扩大,可伴不同程度的胸腔积液,如不能终止,随病变加重,肺实质密度不断增高,形成肺实变,可侵犯全肺,多数患者最终死于严重缺氧;晚期(14d)以肺间质纤维化为主,磨玻璃密度影减少或消失,可伴纤维条索和硬化结节等。暴发型中毒以渗出为主,数天内即可侵犯全肺野,病情进展迅速而死亡,无明显分期。推荐意见2:
15、百草枯中毒患者需密切监测各项生化指标及影像学检查,及时给予对症支持治疗。建议首次检测应在入院后尽快完成,并根据病情进展及时复查,尤其是动脉血气分析及肺部影像学检查。(证据等级III,推荐强度A)3.5 百草枯中毒的诊断标准根据百草枯接触史、临床表现特点、实验室检查和毒物检测进行急性百草枯中毒的临床诊断。满足下列任意一条即可诊断为百草枯中毒,只满足要考虑到百草枯中毒的可能。百草枯接触史明确,特别是口服摄入途径,即使临床症状轻微;血、尿中检出百草枯;典型临床表现,即早期化学性口腔炎、上消化道刺激腐蚀表现,肾、肝、胰腺等器官功能受损,随后出现肺部损伤。3.6 百草枯中毒病情分型根据患者服毒量百草枯中
16、毒可分为轻型、中重型和暴发型(见表4)2,8,25,38o轻型:摄入量小于20mg/kg时,可无明显症状或仅有胃肠道不适,伴或不伴有轻微的肝、肾损害,发生肺纤维化少见,大部分病例可痊愈而不遗留后遗症。中重型:摄入量为2040mg/kg时,可有明显症状,呈渐进性改变,具体如下:(1)中毒初期主要是腐蚀损伤,摄入后可迅速出现口唇、咽喉部、胸骨后及腹部疼痛,可出现典型的“百草枯舌”,无法说话及吞咽,伴有恶心、呕吐。少部分严重病例可出现胃肠道溃烂穿孔及大出血、可见纵膈及皮下气肿。(2)在中毒25d或以后,可出现急性肾损伤、肝损伤、肺损伤等多器官受累表现,以肾功能不全最显著。由于胃肠道黏膜溃烂导致液体丢失及大多数患者无法经口补充液体,有效循环血容量不足,再加上百草枯对肾脏具有的毒性作用,都会对肾功能造成影响。肾损害呈渐进性发展,可直接影响代谢废物的排泄,在百草枯中毒引起死亡的过程中起着重要作用,有的患者经血液净化等治疗可逐渐恢复